您现在的位置是:首页 >新闻频道行业动态 2019-11-05 11:03:19

稍微改变抗菌药物可能会改善结核病的治疗

范德比尔特大学的研究人员发现,对现有的抗菌药物进行微小的化学改变后,该化合物就可以更有效地抵抗结核病中的目标酶。

John Coniglio生物化学教授Neil Osheroff博士说,这种新化合物(氟喹诺酮莫西沙星的衍生物)不仅对野生型结核病酶具有更好的抗药性,而且还具有抗药性。

该发现发表在《美国国家科学院院刊》上,可能会导致更有效的治疗结核病的方法。

Osheroff说:“我们对这项工作的翻译潜力感到非常兴奋。”

结核病(TB)是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织的数据,全球三分之一的人口感染了结核病,2014年有150万人死于该病。

尽管结核病被认为可以治愈,但难以实施为期六个月的多药治疗方案,尤其是在世界上低收入地区,而且一线治疗方案对药物的耐药性正在增加。

广谱氟喹诺酮类抗生素,例如左氧氟沙星和莫西沙星,被用于第二线结核病治疗方案,并且正在作为新型一线方案的一部分进行测试。但是,对于各种感染通常开具的氟喹诺酮类药物的耐药性也在增加。

为了了解细菌如何对氟喹诺酮类产生抗药性,Osheroff和他的团队研究了药物与其靶标酶(一种细菌II型拓扑异构酶)之间的相互作用。

他说:“通过了解药物与酶的相互作用,我们可以了解抗药性的产生方式,然后希望制定克服这种抗药性的策略。”

II型拓扑异构酶可将DNA切割并缝合在一起,以控​​制结和缠结并促进DNA复制。氟喹诺酮类与酶结合并稳定切割的DNA-酶复合物,导致基因组被切碎。

研究生凯蒂·阿尔德雷德(Katie Aldred)博士现为埃文斯维尔大学(University of Evansville)的一名教员,其特征在于氟喹诺酮类药物与结核性拓扑异构酶II酶(称为回旋酶)的相互作用。

她证实了某些回旋酶氨基酸对相互作用的重要性,并证明了改变这些氨基酸的突变如何减弱或消除相互作用并导致对药物的耐药性。

研究人员发现,氟喹诺酮分子中的某个位置对于药物陀螺酶相互作用特别重要,关键位置的化学变化影响了相互作用。

在关键位置改变莫西沙星可产生对野生型促旋酶更有效的化合物(8-甲基莫西沙星)。新化合物还可以有效地对抗含有临床相关耐药突变的促旋酶,甚至比莫西沙星本身更能有效抵抗野生型促旋酶。

Osheroff表示:“通过对莫西沙星进行一次小改动,我们提出了一种针对野生型促旋酶的更好的药物;它保持了对抗性酶的活性;在所有情况下,它都形成了更稳定的DNA链断裂。” 。

他补充说,希望是修饰的莫西沙星将是一种有效的药物,可以更好地治疗结核病。

Osheroff说:“这个项目非常有趣;我们可以进行高度机械化的生物化学,这具有非常重要的意义。”

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