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被认为是无敌的超级细菌可以屈服于抗生素组合

埃默里抗生素抗性中心的研究人员表明,抗生素药物的组合如何破坏具有异抗性的耐多药细菌,这是一种鲜为人知的细菌抗生素抗性形式,使用常规测试很难检测到。使用患者来源的多药耐药性超级细菌进行的体外试验的集体结果以及在活小鼠中的研究表明,现有药物的组合仍可能有效抵抗异种细菌,这些异种细菌可以通过单独使用相同的抗生素治疗后存活下来。

“我们是在说:不要把那些药物扔进垃圾桶,它们可能仍然有一定的用途,”埃默里抗生素耐药性中心主任兼医学(传染病)副教授戴维·韦斯(David Weiss)说道。Weiss和同事在《自然微生物学》(Nature Microbiology)中发表了一篇题为《利用对多种药物具有异抗性的抗生素组合有效控制感染的报告》。

作者写道,对抗生素产生抗药性的细菌是全球主要的健康威胁,据估计,到2050年,它们每年将在全球造成1000万人死亡,高于癌症造成的死亡人数。在耐抗生素的细菌中,耐碳青霉烯的肠杆菌科(CRE),包括肠杆菌,克雷伯菌和大肠埃希氏菌,在过去20年中已成为“紧急公共卫生威胁”,侵入性感染导致死亡率高达30 %。研究人员说:“某些CRE分离株对所有可用的抗生素都有抵抗力,并且缺乏治疗此类感染的治疗选择。”

开发一种新的抗生素可能需要十年或更长时间,因此至关重要的是,我们必须充分利用现有的治疗方法。一种方法是使用抗生素的组合来治疗最具抵抗力的细菌。研究人员指出:“ Dogma认为,无效的单一疗法抗生素可以联合使用,但尚不清楚为什么特定的联合疗法只能偶尔发挥作用。”

异质电阻是对某些类型抗生素的耐药性的知之甚少,其中只有一小部分细菌对药物产生耐药性。当抗生素用于整个人群时,耐药的亚群可以迅速繁衍并扩大。魏斯说:“我们可以将异抗性视为'半抗性'细菌。” “当您拿走抗生素时,耐药细胞会回到小组的一小部分。这就是为什么它们在医院通常使用的测试中很难看到的原因。”

在临床环境中测试抗生素抗性时,表现出异抗性的细菌可能被误分类为对特定抗生素敏感,从而可能导致治疗失败,也可能被归类为均匀耐药。研究人员解释说:“临床抗菌药敏感性测试主要依靠基于液体介质的诊断方法,该方法可检测存在不同抗生素的情况下整个细菌种群的生长情况。” “这种方法仅将分离物/抗生素对归类为耐药性或易感性,而不能区分异抗性。”

Weiss实验室及其同事的研究现在表明,异质电阻可能很普遍。研究人员从佐治亚州疾病控制中心支持的监视计划(多站点革兰氏阴性监视计划)中评估了104个细菌分离株,该计划正在追踪耐多药的CRE超级细菌。他们的分析结果表明,88%的菌株对至少两种抗生素具有异种耐药性,而97.1%的菌株对16种抗生素之一具有异种耐药性。研究人员报告说:“惊人地”,使用临床测试方法被归类为抗药性的分离株/抗生素相互作用中,有23.3%实际上是异抗性,通过临床测试方法被归类为易感菌株中的抗药性为17.5%。

但是研究人员进一步表明,这种异抗性也可能为联合治疗提供机会。他们发现,如果细菌对两种不同的抗生素具有异抗性,那么两种药物联合使用会更有效地杀死细菌。抗性亚群是独立的,因此不会一起扩展。当科学家们在一种抗生素的存在下培养细菌,或者从基因上删除了对该药的抗性时,细菌仍然对组合中的另一种抗生素表现出异抗性。

研究人员使用耐多药肺炎克雷伯菌的两种临床分离株进行了研究,命名为Nevada-2016和AR0040。内华达州2016是从一名2016年在内华达州医院死亡的妇女中分离出来的,测试显示该菌株对26种不同的抗生素具有抗药性,包括最后的药物大肠菌素。

研究人员的测试表明,尽管内华达州细菌被指定为具有泛抗性,但实际上对磷霉素和磺胺甲恶唑/甲氧苄啶对两种抗生素具有异种耐药性。一起使用时,药物组合会杀死实验室生长的细菌。在活体小鼠中,一种类似的方法显示,当使用两种抗生素(丁胺卡那霉素和哌拉西林/紫杉内酰胺)的组合对动物进行治疗时,动物可以存活应达到致命剂量的AR0040,而该细菌被发现具有异种耐药性。

研究人员说:“只有丁胺卡那霉素和哌拉西林/他唑巴坦的双重治疗才能使小鼠免于致命感染,而单一疗法无效。” “这些数据表明,针对多种异抗性的抗生素组合可以有效地对抗被临床测试认为是泛耐药的菌株,而这些菌株被认为是无法治愈的。”作者表示,他们的研究方法着重强调了“一种合理的策略,以鉴定采用现有抗生素的有效组合。并可以立即在临床上实施。”

通常认为,当抗生素组合起作用时,是因为它们具有协同作用,每种药物以不同的方式攻击和削弱生物体。作者认为,多重异抗性可以更正确地解释为什么某些抗生素组合有效的原因。这组作者写道:“多重异抗性可能解释了以前被确定具有协同作用的抗生素组合的很大比例。”

魏斯评论说,针对多种异抗性细菌的药物组合只有在对每种药物的异抗性没有联系的情况下才有效。他补充说:“此外,我们无法事先告知哪种组合将起作用-没有任何魔术组合。” “您必须测试应变。但这与测试细菌菌株对单个抗生素的抗性没有太大不同。”

作者认为,开发更好的诊断方法还可以防止将异抗性错误归类为易感性,在这种情况下,单一疗法无效。改进的诊断方法还可以帮助鉴定异种耐药而非完全耐药的病例,在这种情况下,包括被认为无效的抗生素在内的正确组合将具有治疗作用。“不是将异质性耐药的许多实例指定为同质耐药,并且基本上不将相应药物排除为治疗选择,增强的诊断方法还将突出显示分离株具有异质耐药性的抗生素作为联合治疗方案的潜在组成部分……我们的数据表明,针对多种异质性耐药是合理的。单药治疗失败时使用临床批准的抗生素的策略。”

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