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一种新的抗生素已经藏在一个微小的蠕虫的肠道中

Northeastern的研究人员发现了一种新的抗生素,可以治疗人类在抗生素耐药性危机中面临的一些最讨厌的超级细菌所引起的感染。

经过两年的工作,由大学杰出生物学教授金·刘易斯(Kim Lewis)领导的一组研究人员宣布,他们发现了darobactin,它可以杀死被称为革兰氏阴性细菌的耐药微生物。

这项发现今天发表在《自然》杂志上,有望成为抗药细菌战争中急需的武器,据估计,该细菌每年在全球范围内造成700,000人死亡。

负责抗菌药物发现中心的路易斯说:“我们的抗生素用尽了。” “我们需要寻找在临床或人群中不存在耐药性的新型化合物。”

Lewis实验室的博士后研究员Yu Imai从光生细菌中发现了这种化合物,该细菌生活在土壤中的一种微小寄生虫线虫的肠道内。刘易斯说,这是首次发现动物微生物组中含有一种抗生素,有望对人类有用。

在由路易斯大学实验室的博士后研究员Kirsten Meyer进行的小鼠实验中,达罗布汀治愈了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌,没有毒性迹象。

新发现的化合物为寻找解决抗生素耐药性危机的方法注入了新的活力。该分子具有独特的结构和不同寻常的作用方式,使其对革兰氏阴性细菌特别有效。

刘易斯说:“在抗生素领域,我们从未见过如此遥远的相似之处。”

革兰氏阴性细菌(包括大肠杆菌和沙门氏菌)具有额外的外膜,可使其免受多种抗生素的侵害。这项额外的保护措施就是为什么革兰氏阴性细菌在需要由新的抗生素靶向的“优先”病原体列表中居于首位的原因。

Lewis的研究小组利用土壤中的生物,发现了一种新的抗生素,可以针对一些最难治的耐药细菌。图片来源:Matthew Modoono /东北大学

细菌还可以从其他微生物中获得额外的抗药性机制,这会使它们对目前可用的抗生素基本不渗透。在一个生物学家称之为水平基因传播的过程中,细菌从环境中拾取DNA并将其整合到他们的基因组中。这些新基因然后可以传给后代。

刘易斯说,这种具有选择和选择DNA的能力也是存在了数亿年的Photorhabdus细菌如何获得编码darobactin的基因的方式。

“过去3.7亿年来,他们在做什么?” 刘易斯说。“我认为这些细菌在整个生物圈中筛选出对我们有用的抗生素。”

线虫和Photorhabdus细菌具有共生关系,可以帮助它们捕食不同种类的昆虫,例如毛毛虫。在毛虫内部,线虫释放出光生细菌,然后释放出毒素,这些毒素杀死毛虫并将其变成晚餐。

但是随着共生主义者的用餐,Photorhabdus还必须抵御来自环境的自由装载者,这可能也想在死去的毛毛虫上大吃一顿。这些机会微生物可能来自线虫自身的肠道,而肠道恰好充满了攻击人类的相同革兰氏阴性细菌。

刘易斯说:“既然光杆细菌生活在线虫中,而线虫就像我们一样是动物,那么它们所产生的任何东西对我们来说都是无毒的。” “这些化合物还必须穿过并在毛毛虫的组织中存活,毛毛虫也是动物,实际上与我们非常相似。”

自从引入针对革兰氏阴性细菌的最后一类抗生素以来已经过去了50多年。

革兰氏阴性细菌的限制性外膜是借助位于细胞表面的必需蛋白质构建的。这种叫做BamA的蛋白质就像一个口香糖机器一样工作,它可以打开和关闭分配口香糖的门。在这些细菌中,BamA会定期打开和关闭门,吸收新鲜制作的蛋白质并将其插入保护膜中。刘易斯说,这种打开和关闭的机制就是这些细菌的脆弱性。

他说:“达罗布汀与该[BamA]蛋白结合并被卡住,因此无法再打开。” “细菌无法建立适当的细胞包膜,从而导致死亡。”

Lewis的研究小组利用土壤中的生物,发现了一种新的抗生素,可以针对一些最难治的耐药细菌。图片来源:Matthew Modoono /东北大学

当刘易斯的团队测试对达罗布汀产生抗药性的大肠杆菌时,细菌失去了感染小鼠的能力。这意味着革兰氏阴性细菌不会改变BamA蛋白而不丧失其感染能力。

位于安大略省汉密尔顿的麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学杰出教授埃里克·布朗说,达罗布汀的发现是“从汤到坚果”研究的一个例子,它可以从自然资源中找到化合物,找出目标,做动物研究,并弄清生物体制造该化合物的方式。

布朗说:“他们没有开始寻找BamA抑制剂,只是偶然发现了它。” “这只是如何找到独特的天然产物抗生素的大师班。”

刘易斯的实验室不是第一次通过挖掘土壤细菌而取得了非凡的发现。2015年,刘易斯(Northeastern)生物学教授刘易斯(Lewis)和斯拉瓦·爱泼斯坦(Slava Epstein)与他们共同创立的一家生物技术初创公司NovoBiotic Pharmaceuticals合作,宣布发现另一种有前途的抗生素teixobactin。Teixobactin靶向革兰氏阳性细菌,这是另一类主要微生物,包括致命的葡萄球菌MRSA。

布朗强调达罗布汀显示出作为潜在的新型抗生素的潜力,他说很难预测新发现的化合物对人是否安全有效。

布朗说:“在具有多种病原体的感染模型中看到疗效是非常有希望的,而且他们报告说在那些实验中缺乏毒性,至少是显而易见的,因为这在任何方面都不是广泛的毒性试验,”布朗说。“ 对于(人类)新抗生素而言,这当然是很漫长的路,但是我认为您确实需要射门。[并且]这是急需选择的领域的又一射门。”

Lewis希望darobactin遵循teixobactin的步骤,teixobactin即将进入临床试验。而且,他说,可能还有更多等待发现的抗生素,包括其他针对BamA的抗生素。

刘易斯说:“地球上有一万亿种细菌。” “我很难想象我们发现了地球上存在的唯一针对这种[BamA]蛋白的分子。”

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