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介绍Midostaurin在晚期全身性细胞增生及晚期默克尔细胞癌阻断作用

晚期全身性肥大细胞增多症包括罕见的血液肿瘤,与预后不良和缺乏有效的治疗选择有关。多激酶抑制剂Midostaurin抑制KIT D816V,KIT D816V是疾病发病机理的主要驱动力。

方法

我们对116名患者进行了每日两次口服100mg剂量的midostaurin的开放标签研究,其中89名患有肥大细胞增多症相关器官损害的患者符合纳入主要疗效人群的标准。16例患有侵袭性全身性肥大细胞增多症,57例患有系统性肥大细胞增多症并伴有血液学肿瘤,16例患有肥大细胞白血病。主要结果是最佳总体反应。

结果

总体回应率为60%(95%置信区间[CI]为49至70);45%的患者有主要反应,这被定义为完全消除了至少一种类型的肥大细胞增多症相关器官损害。不论晚期全身性肥大细胞增多症的亚型为KIT,反应率均相似突变状态或以前接受过治疗。骨髓肥大细胞负荷和血清类胰蛋白酶水平的最佳中位百分比变化分别为-59%和-58%。中位总生存期为28.7个月,中位无进展生存期为14.1个月。在16例肥大细胞白血病患者中,中位总生存期为9.4个月(95%CI,未评估为7.5)。56%的患者由于毒性作用而使剂量减少;在这些患者中,有32%可以重新升级至起始剂量。最常见的不良事件是低度恶心,呕吐和腹泻。新发或恶化的3级或4级中性粒细胞减少,贫血和血小板减少分别发生在24%,41%和29%的患者中,大多数是在已有血细胞减少的患者中发生的。

结论

在这项开放标签研究中,米多柔素在晚期全身性肥大细胞增多症(包括高度致命的变体肥大细胞白血病)中显示出疗效。

默克尔细胞癌是一种侵袭性皮肤癌,与暴露于紫外线和默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)有关。晚期默克尔细胞癌通常对化学疗法有反应,但反应是短暂的。阻断程序性死亡1(PD-1)免疫抑制途径非常重要,因为这些肿瘤通常表达PD-L1,而MCPyV特异性T细胞表达PD-1。

方法

在这项多中心,2期,非对照研究中,我们分配了未曾接受过全身治疗的晚期默克尔细胞癌成年患者,每3周以每公斤体重2 mg的剂量接受pembrolizumab(anti-PD-1) 。主要终点是根据《实体肿瘤缓解评估标准》 1.1版的客观缓解率。通过血清学和免疫组织化学测试评估,功效与肿瘤病毒状态相关。

结果

共有26例患者接受了至少一剂pembrolizumab。在治疗期间接受至少一项评估的25例患者中,客观缓解率为56%(95%置信区间[CI]为35至76);4例患者有完全缓解,10例有部分缓解。中位随访33周(范围从7到53),有缓解的14例患者中有2例复发(14%)。响应时间从至少2.2个月到至少9.7个月不等。6个月时无进展生存率为67%(95%CI,49至86)。26名患者中共有17名(65%)患有病毒阳性肿瘤。在MCPyV阳性肿瘤患者中,有效率为62%(16名患者中的10名),在病毒阴性肿瘤患者中为44%(9名患者中的4名)。15%的患者发生了与药物相关的3或4级不良事件。

结论

在这项研究中,pembrolizumab一线治疗晚期默克尔细胞癌患者的客观缓解率为56%。在病毒阳性肿瘤患者和病毒阴性肿瘤患者中观察到反应。

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