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SARSCoV2中结合Remdesivir的RNA复制酶复合物的冷冻EM结构

一组中国科学家报道了SARS-CoV-2(COVID-19的传染性病毒)与雷姆昔韦结合的RNA复制酶复合物的高分辨率冷冻电磁结构。该研究于5月1日在《科学》杂志上在线发表,由中国科学院上海药物研究所(SIMM)的徐华强教授和徐业春教授,浙江省的张岩教授进行。大学医学院,北京协和医学院和中国医学科学院张树阳教授,及其合作者。

COVID-19在世界各地迅速传播,是一个持续的人道主义危机。在与SARS-CoV-2的斗争中,许多国家现在面临巨大挑战。寻找有效的治疗方法是非常紧迫的事情。

SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒,主要通过粘膜系统感染人类细胞。病毒的大量复制需要快速合成其遗传RNA。该过程由病毒的多个非结构蛋白(nsp)组成的多亚基复制转录复合体介导。核心元素是复制酶复合物,它是复制的核心组成部分。目前,许多针对靶向复制酶的核苷药物正在接受临床测试,其中包括Remdesivir。

经过46天的艰苦努力,科学家们能够阐明这些核苷类药物的抗病毒功效所基于的复制酶靶向机制。他们的研究报告了SARS-CoV-2复制酶的冷冻EM结构,其载脂蛋白形式为2.8Å分辨率,并与模板引物RNA和Remdesivir组成的2.5Å分辨率复杂。复杂结构的总体构象与载脂蛋白形式的构象非常相似,在核心催化活性位点具有相同的结构。结构的综合分析表明,SARS-CoV-2复制酶复合物是一种非常有效的酶。在RNA延伸过程中,构象变化很小,这也解释了SARS-CoV-2具有高度传染性。

复制酶复合物通过不依赖序列的结合方式识别RNA,但不识别DNA。该复合物的结构解释了雷姆昔韦如何进入复制活性位点并与病毒基因组共价连接,从而抑制病毒复制。

在大多数RNA病毒中,涉及RNA结合的残基以及包含催化活性位点的残基高度保守。这显示了基因复制过程中复制酶复合物的保守机制,并表明可能开发出广谱抗病毒抑制剂。

这项研究中描述的结构揭示了潜在的结合模式,这些模式为更强大,有效和特异的抗SARS-CoV-2药物的设计提供了理论支持。这样,它们为抗病毒药物的设计提供了基础,这些抗病毒药物是应对COVID-19危机的迫切需要。

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