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艰难梭菌捕获血细胞辅因子以建立防御屏障

艰难梭菌艰难梭状芽胞杆菌(C. diff)使我们流血,然后用我们的血液来防御自己。

范德比尔特大学医学中心的科学家已经鉴定出一种C. diff蛋白质系统,该系统可感测并捕获血红素(血红蛋白的一部分),从而建立起防护罩,抵御来自免疫系统和抗生素的威胁。该发现发表在《细胞宿主与微生物》杂志上,揭示了人类肠道中艰难梭菌生存的独特机制,并提出了削弱其防御力的新策略。

diff。C. diff是美国与医疗保健相关的最常见感染原因,会引起腹泻和结肠发炎(结肠炎)。服用抗生素的人会破坏保护性肠道菌群,增加了diff。C. diff感染的风险,尽管有治疗,但仍有20%的患者反复感染diff。c。diff。

当diff。C. diff定居肠道时,它会产生毒素,引起组织损伤和炎症。血细胞破裂,释放血红素,血红蛋白是结合铁和氧的血红蛋白部分。

Eric Skaar博士,MPH,Ernest W. Goodpasture病理学,微生物学和免疫学教授及其同事研究了细菌对血红素的反应,血红素既是营养铁的来源,又是反应性的有毒化合物。

范德比尔特感染,免疫学和炎症研究所(VI4)所长Skaar说:“经历大量血红素的生物必须有应对血红素毒性的方法。” “我们想了解梭状芽胞杆菌如何处理血红素暴露。”

研究人员证明,暴露于血红素的diff。C. diff可增加以前未研究过的蛋白质系统的表达。他们将系统命名为HsmRA(血红素传感膜蛋白R和A),并表明HsmR可以感知血红素并部署HsmA来捕获血红素。他们还发现,HsmRA系统在许多细菌物种中具有遗传保守性。

Skaar解释说,HsmA与血红素在细菌膜上的结合首先通过简单地降低游离血红素的浓度来起到保护作用。研究人员还发现,HsmA利用血红素结合来保护梭状芽胞杆菌免受氧化应激,包括中性粒细胞和巨噬细胞从免疫系统产生的氧化应激,以杀死细菌。

斯卡说:“ diff。C. diff正在利用来自我们自身细胞的辅因子作为屏障来防御我们的先天免疫反应。”

氧化应激也在抗生素作用中起作用。

“抗生素具有不同的分子靶标-它们可能会阻止细胞壁合成;它们可能会阻止蛋白质翻译-但这种对细胞的压力的最终结果往往是大量的氧化应激反应,许多人认为这是造成抗生素杀死的主要原因细菌。”斯卡尔说。

研究人员研究了HsmRA系统是否可以保护艰难梭菌免受抗生素侵害。

斯卡尔说:“我们发现万古霉素和甲硝唑是一种令人印象深刻的表型,万古霉素和甲硝唑是两种用于治疗艰难梭菌的一线抗生素。” 当HsmA与血红素结合时,表达HsmA的C. diff对万古霉素和甲硝唑的抵抗力要强得多。

他们还表明,具有灭活的HsmR或HsmA的C. diff菌株在复发性C. diff感染小鼠模型中的定殖减少。

斯卡尔说,不清楚为什么梭状芽胞杆菌会产生毒素,从而引起如此多的组织损伤。

“有趣的是,毒素相关损害的好处在于,diff。C. diff可以捕获释放的血红素,并将其用作保护自身免受各种引起氧化应激的损伤的屏障,这些损伤可能是免疫细胞,抗生素和其他潜在细菌。”

研究结果表明,针对HsmA-血红素屏蔽的靶向可能会增加diff。C. diff对抗生素如万古霉素和甲硝唑的敏感性。Skaar说,尚不清楚膜蛋白HsmA是否会成为可治疗的靶标。

他说,通过减少组织损伤或施用与血红素结合的蛋白质,有可能剥夺梭状芽胞杆菌的血红素结构单元。研究人员将探索在动物模型感染期间是否通过共同施用血红素结合蛋白来提高是否能提高艰难梭菌对抗生素的敏感性。

Skaar说:“我们很高兴将此作为治疗C. diff的潜在强大策略。”

在其他研究中,研究人员将探索在许多不同生物中具有遗传保守性的HsmRA系统是否具有相同的功能来防御活性氧。他们还试图了解HsmA-血红素用于解毒氧化应激的确切机制。

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