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与疾病相关的复杂蛋白质结构

科学家首次确定了与早发2型糖尿病有关的蛋白质纤维的结构。胰岛淀粉样多肽是一种调节人体葡萄糖水平的蛋白质。这种小肽激素可以聚集或团聚在一起形成淀粉样原纤维(一种纤维状结构)。这些聚集体是2型糖尿病的标志-尽管科学家尚不清楚确切的淀粉样蛋白形成是如何导致该疾病的。

淀粉样蛋白原纤维的形成还与其他疾病有关,包括神经退行性疾病阿尔茨海默氏病,帕金森氏病和亨廷顿氏病。

在今天发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究中,利兹大学的科学家报告说,他们已经能够使用最新的电子显微镜技术可视化胰岛淀粉样多肽原纤维的结构,并且发现了他们怀疑会产生一些胰岛淀粉样多肽的体系结构。该序列比其他序列更容易形成胰岛淀粉样多肽聚集体:与2型糖尿病较早发作有关的特征。

他们比较了从大多数人口中发现的胰岛淀粉样多肽类型中提取的胰岛淀粉样多肽原纤维(科学家称之为野生型),并将其与在早期发病的2型糖尿病患者中观察到的称为S20G的遗传变异体进行了比较。

通过分析成千上万的图像,他们能够可视化胰岛淀粉样多肽分子如何聚集到纤丝中,形成一个复杂的结构,其中胰岛淀粉样多肽分子像梯子一样堆积在梯子中,并描述将纤丝保持在一起的详细相互作用。

图像显示由胰岛淀粉样多肽的野生型和S20G型形成的原纤维是不同的。每个梯级所有野生型原纤维都有两个胰岛淀粉样多肽。对于某些S20G纤丝也是如此,但至关重要的是,他们还发现了一种S20G纤丝的形式,每层有3个胰岛淀粉样多肽纤丝。这表明原纤维可以形成模板,更多的胰岛淀粉样多肽拷贝可以锁定在模板上。

这可以解释为什么S20G变异蛋白聚集得更快,并与疾病更快发作有关。

利兹大学结构分子生物学教授兼阿斯特伯里结构分子生物学中心副主任尼尔·兰森(Neil Ranson)共同领导了该项目。他说:“这是一个非常令人兴奋的结果,因为它揭示了一种形成更大聚集体的机制,这对于理解疾病过程至关重要。

“我们知道这种情况是在疾病中发生的,但我们从未清楚地知道它是如何发生的。现在,有了这些结构,我们就可以初步了解可能发生的情况。”

Astbury生物物理学教授,Astbury中心主任,该研究的共同负责人Sheena Radford FRS补充说:“我们知道S20G蛋白的聚集速度更快,这项研究提供了可能的理由。这不仅对理解淀粉样蛋白很重要,而且对于理解许多发生失控的原纤维形成的淀粉样蛋白疾病也很重要。”

研究人员使用冷冻电子显微镜技术揭示了原纤维的结构。将蛋白质样品冷冻,然后在电子显微镜中分析至可以看到单个原子的分辨率。

电子显微镜位于2016年在利兹大学和惠康基金会(Wellcome Trust)资助下成立的主要国际结构生物学研究中心-阿斯特伯里生物结构实验室内。

有关淀粉样蛋白结构的知识(如本工作中介绍的结构)可能为通过依赖于形成的原纤维类型的定制治疗更好地诊断和治疗淀粉样蛋白疾病铺平道路。

拉德福德教授补充说:“这仅仅是寻找对抗淀粉样疾病新方法的旅程的开始,在开发出强大的电子显微镜新方法之前是不可能的。”

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