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行业观察

功能增益突变体的表征为ClpP激活机制提供了新的见解

2019-07-12 10:09:18行业观察

如今,由于抗生素敏感的细菌病原体处于休眠状态,常规抗生素通常不能治愈慢性细菌感染。这些被称为“持久性”的休眠细菌除了等待再次感染外,不显示任何生命特征。在临床上治疗深层坚持者仍然是一个巨大的挑战。

ATP依赖性Clp蛋白酶(ClpP)在控制蛋白质质量和调节细菌毒力中起重要作用。酰基缩酚肽(ADEPs)已被确定为一类新的抗生素,可在功能失调状态下激活ClpP。ADEP与利福平联合使用可消除深层次的嗜血。这些发现表明了杀死休眠细胞的一般原则 - 激活和靶标的腐败,而不是常规抑制。杨彩光教授和其他人对金黄色葡萄球菌ClpP蛋白酶的结构机制和分子动力学进行了广泛的分析。然而,如何调节激活ClpP的结构动力学仍不清楚。

为了解决如何在ADEP存在下将ClpP转化为能够降解成熟蛋白质的不可控酶,杨教授的研究小组预测某些突变会将ClpP转化为能够降解成熟蛋白质的不可控酶,如在有ADEP的情况下发生。实际上,他们成功地设计了这种功能获得突变体,并表明蛋白酶现在在没有活化剂的情况下是活跃的。此外,编码肽酶的金黄色葡萄球菌中clpP基因的等位基因的工程化具有失调的催化活性。该等位基因是令人感兴趣的,因为它引起的表型使人联想到用ADEP处理野生型金黄色葡萄球菌菌株所观察到的观察结果,所述ADEP调节ClpP的催化活性。他们还表明,表达突变体ClpP的细菌细胞现在可以通过常规抗生素容易地根除。总之,研究人员得出结论,这种替代具有“多米诺效应”,其重新定向几个相邻的残基,从而可以达到开放门构象。该发现已发表在ACS Chem。生物学。在2016年5月12日。

该研究得到了浙江理工大学,上海同步辐射设施,国家蛋白质科学中心,上海中医药大学,复旦大学和上海药物研究所的合作研究,并得到了国家的部分资助。中国自然科学基金和上海药物研究所。