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中性粒细胞在胆结石形成中起关键作用

根据发表在免疫学杂志上的一项研究的德国科学家的说法,中性粒细胞挤出的粘性DNA和蛋白质的网状结构充当了在胆结石形成过程中将钙和胆固醇晶体结合在一起的胶水(“ 中性粒细胞胞外陷阱引发胆结石形成 ”)。抑制这些所谓的中性粒细胞胞外陷阱(NETs)形成的遗传学方法和药理学方法都减少了小鼠胆结石的形成和生长。

“胆结石(胆石症)的存在是一种高度流行和严重的疾病,并且是全世界住院的主要原因之一。由于其对健康的重大影响,我们研究了导致胆结石形成和生长的生物学机制。我们显示胆结石组装实质上需要嗜中性白细胞胞外陷阱。我们发现人类和鼠类胆结石中存在NET的一致证据,并描述了一种免疫介导的过程,该过程需要激活先天免疫系统才能形成和生长胆结石。”

中性粒细胞胞外陷阱

此图显示了中性粒细胞的细胞外捕集器如何将胆结石碎石(左)粘合在一起,而结晶性胆结石则阻止胆固醇(中)和碳酸钙(右)。比例尺20μm。[Munoz等/免疫]

“通过抑制4型肽基精氨酸脱亚氨酶或废除活性氧(ROS)产生来靶向形成NET,以及美托洛尔抑制中性粒细胞,可有效抑制体内胆结石的形成。” 我们的结果表明,在晶体形成的物理化学过程之后,NETs促进了其组装成更大的聚集体,最后形成了胆结石。这些见解为预防高危患者的胆石症提供了可行的治疗概念。”

“中性粒细胞长期以来被认为是抵抗感染的第一道防线,并已证明它们会产生缠结并杀死病原体的NET,”高级研究作者马丁·赫尔曼医学博士说。“在这里,我们通过证明它们在胆结石的组装和生长中起着重要作用,为这些网的双刃剑性质提供了更多证据。针对中性粒细胞和NET的形成可能成为预防高危人群胆结石的一种有吸引力的手段。”

胆结石是坚硬的,卵石状的材料,可能小到一粒沙子或大到一个高尔夫球。它们在称为胆囊的梨形器官中形成,在进餐时通过胆管将胆汁释放到小肠,以帮助分解脂肪。尽管大多数患有胆结石的人没有症状,但它们可引起腹痛,恶心和呕吐,并且它们是全世界住院的主要原因。手术切除胆囊是美国成年人中最常见的手术之一。尽管确实存在药物,但它们可能需要数月或数年的治疗才能分解所有胆结石。

限制新疗法发展的障碍之一是科学家们尚未完全完全了解胆结石的形成方式。数十年来已知胆汁中胆固醇和钙盐的沉淀是胆结石形成的先决条件。但是,尚不清楚是什么原因导致钙和胆固醇晶体在胆结石组装和生长期间粘在一起。

该团队正在检查胆汁淤泥,胆汁中的小结石,这是从接受支架的人类患者身上提取出来的,这才是这个谜团的线索。他们观察到大量的DNA聚集,以及嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的强大活性。研究人员还在较大的人胆结石表面观察到DNA斑块和中性粒细胞弹性蛋白酶的高活性。这些分子在一起是NET的明显标志,是由中性粒细胞挤出的网状结构,有助于预防感染,但也与自身免疫性疾病和炎性疾病有关。为了确定触发NET形成的原因,研究人员用人类中性粒细胞培养了胆固醇晶体,并观察了这些细胞中DNA的释放。

为了测试NET是否在胆结石生长中起作用,研究人员将人类胆结石安装在旋转和摇动装置上,并在存在或不存在嗜中性粒细胞悬浮液的情况下将其旋转。在中性粒细胞存在的情况下,胆结石会在其表面迅速收集DNA斑块和中性粒细胞弹性蛋白酶。其他实验表明,NETs聚集胆固醇和钙晶体,形成胆结石,DNA包裹在晶体周围,将它们拉在一起形成更大的结石。

为了进一步研究NET和中性粒细胞在胆结石发育中的作用,研究人员给小鼠喂了富含胆固醇的饮食,诱导了胆结石的形成。具有抑制NET形成的遗传缺陷的小鼠胆结石的数量和大小较小,而中性粒细胞较少的小鼠的胆结石大小也较小。此外,在饮食中添加了抑制蛋白-精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的化合物(一种参与NET形成的酶)或β阻断剂美托洛尔(其干扰嗜中性白细胞的迁移)的小鼠中,胆结石的数量和大小减少了并且还广泛用于治疗高血压和胸痛。用抑制PAD4的化合物或美托洛尔进行的治疗也完全阻断了原有胆结石的额外生长。

作者说,将中性粒细胞和NETs鉴定为胆结石形成和生长的罪魁祸首为治疗性干预开辟了新途径。

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