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与致癌基因并排的额外DNA有助于推动肿瘤生长

致癌基因发挥足够能力将正常细胞转变为癌细胞的方法之一是通过像施乐机器那样一遍又一遍地复制自身。长期以来,科学家一直注意到,当致癌基因这样做时,它们还会将一些额外的DNA捕获到其拷贝中。但是,尚不清楚额外的DNA是否有助于引发癌症,或者是否顺其自然。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院和凯斯西储大学医学院的研究人员使用人胶质母细胞瘤脑肿瘤样品,现已确定所有这些额外的DNA对于维持致癌基因的激活并最终支持癌症至关重要细胞的生存能力。将这些发现与患者肿瘤遗传学的公共数据库进行比较,他们还发现,即使两种不同的肿瘤类型是由相同的致癌基因驱动的,额外的DNA也可能不同。

这项研究于2019年11月21日在Cell上发表,可以解释为什么药物通常对某些类型的癌症有效,而对其他类型的癌症无效。

我们一直在将致癌基因用于治疗,但事实证明,我们还应该考虑针对与之伴随的开关。”

Peter Scacheri,博士,凯斯西储大学医学院的Gertrude Donnelly Hess肿瘤学共同作者,凯斯综合癌症中心成员

当人类基因组首次被完全测序时,许多人惊讶地发现它包含的基因要少得多;编码蛋白质的DNA片段- 超出预期。事实证明,基因组中人类DNA的其余部分(非编码区)在调节和增强蛋白质编码基因中起着重要作用- 例如,将它们“打开”和“关闭”。

在这项研究中,研究人员集中研究了一个致癌基因EGFR,该基因在成胶质细胞瘤,侵袭性脑癌和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝在肿瘤中堆积时,它们倾向于呈环状DNA的形式,与染色体分离。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学院教授,​​神经衰弱神经元主任,共同作者,医学博士杰里米·里奇(Jeremy Rich MD)说:“ 2004年,我率先进行了在胶质母细胞瘤中检测EGFR的小分子抑制剂的临床试验。加州大学圣地亚哥分校卫生部肿瘤学和脑肿瘤研究所所长。“但是它没有用。在我们15年后的今天,我们仍然试图理解为什么脑肿瘤对似乎是导致这种癌症生长的最重要基因之一的抑制剂不产生反应。”

研究小组仔细研究了手术患者捐赠的44种胶质母细胞瘤肿瘤样品中的9种中EGFR环周围的额外DNA 。他们发现这些圈子中包含多达20至50种增强剂和其他监管元素。一些调节元件在基因组中与EGFR相邻,但其他一些则从基因组的其他区域引入。

为了确定每个调节元素所起的作用,研究人员一次将它们静音。他们得出的结论是,几乎每个调节因子都有助于肿瘤生长。

Scacheri说:“看起来,致癌基因抓住了尽可能多的开关,并选择了其正常活动来最大化自身表达。”

第一作者安德鲁·莫顿(Andrew Morton)是Scacheri实验室的研究生,然后搜索了患者肿瘤遗传信息的公共数据库- 超过4,500条记录涉及9种不同的癌症类型。他发现研究小组的观察不仅限于EGFR和胶质母细胞瘤。在许多肿瘤中,与致癌基因一起扩增了增强子,其中最明显的是髓母细胞瘤中的MYC基因和神经母细胞瘤和Wilms肿瘤中的MYCN基因。

莫顿说:“人们以为拷贝数高就解释了致癌基因的高活性水平,但这是因为人们并没有真正在看增强子。” 到目前为止,该领域一直以基因为中心,现在我们有了更广阔的视野。”

接下来,研究人员想知道各种癌症类型中调控元件的多样性是否也可以帮助肿瘤进化和抵抗化学疗法。他们还希望找到一类抑制这些调节成分的治疗药物,为抑制致癌基因提供另一种途径。

里奇说:“这不仅是实验室现象,而且是我需要更好地治疗患者的信息。”他还是加州大学圣地亚哥分校健康分校的桑福德再生医学财团和桑福德干细胞临床中心的教职员工。

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