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新型候选药物为糖尿病的治疗提供了重大进展

阿拉巴马大学伯明翰分校和南方研究中心发现了一种新的候选药物,该药物在糖尿病的治疗方面取得了重大进展在分离的人和小鼠胰岛,小鼠和大鼠细胞培养物以及1型和2型糖尿病动物模型上进行测试后,该实验药物显着改善了糖尿病的四个有害特征:高血糖症,即高血糖;高血糖症,激素胰高血糖素的升高,抵消胰岛素的作用,促进葡萄糖的产生并增加血糖;肝脏过多产生葡萄糖;和脂肪肝,称为肝脂肪。

候选药物SRI-37330是一种无毒的小分子,可有效拯救小鼠,使其免受链脲佐菌素和肥胖症诱发的糖尿病的影响,并改善了葡萄糖的体内稳态。

发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究描述了这种新设计的化合物的强抗糖尿病特性。由UAB综合糖尿病中心主任医学博士Anath Shalev领导的研究人员说:“与目前可用的糖尿病疗法相比,该化合物可能提供一种独特,有效且高度有益的糖尿病治疗方法。”

尽管SRI-37330在人体中的安全性和有效性仍有待确定。它在人类胰岛中非常有效,可口服生物利用,并且在小鼠中具有良好的耐受性。”

阿联酋综合糖尿病中心主任Anath Shalev医师

SRI-37330是Shalev经过二十年的研究发现的,然后对30万种化合物进行了高通量筛选,并在总部位于伯明翰的Southern Research进行了广泛的药物化学优化。

糖尿病是一种影响两种激素的疾病。胰岛素和胰高血糖素。在健康个体中,当葡萄糖水平高时,胰岛素帮助细胞从血液中吸收葡萄糖;而当葡萄糖水平低时,胰高血糖素则帮助肝脏将葡萄糖释放到血液中。在糖尿病中,胰岛素释放减少,细胞对胰岛素的敏感性可能降低,胰高血糖素释放过多。这可能导致血糖水平升高的恶性循环。

SRI-37330似乎对产生两种激素的胰岛以及肝脏均有益。

糖尿病影响全球4.25亿人,美国影响3000万以上。这是一种日益流行的流行病,每年新诊断出150万美国人。由Shalev领导的临床前研究表明,潜在的药物SRI-37330在1型和2型糖尿病(包括苗条和肥胖的个体)中均可能有益。另外,在当前的COVID-19大流行中,糖尿病似乎是一种严重的合并症。

在美国,患有糖尿病的8000万人也可能从潜在的中受益。此外,SRI-37330在减少小鼠脂肪肝方面的有效性表明,它可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病的潜力,该疾病在美国约有1亿人,在全球范围内有10亿人受到影响。

SRI-37330的发现之路始于18年前Shalev及其同事鉴定出TXNIP-蛋白质。发音为“ tix-nip”-; 作为胰岛中葡萄糖诱导的最高基因,胰岛是胰腺中产生胰岛素和胰高血糖素的细胞群。随后,他们的工作表明TXNIP对胰岛功能和生存有负面影响,这表明TXNIP可能在糖尿病中起重要的有害作用。

在以前的研究中,Shalev及其同事还显示,在不同的糖尿病小鼠模型和糖尿病人胰岛中,TXNIP升高,并且TXNIP基因的缺失保护了小鼠免受糖尿病的侵害,并对胰岛生物学产生了有益的影响。总而言之,这些数据表明寻找TXNIP抑制剂可以为糖尿病治疗提供一种新颖的方法。

研究细节当前研究的一些细节-; 涵盖10年的工作- 涉及SRI-37330对TXNIP基因的抑制作用。SRI-37330抑制TXNIP启动子的活性达70%,并且显示出TXNIP mRNA和蛋白质的剂量依赖性抑制。

用SRI-37330处理的分离的人胰岛的RNA测序表明,如许多上调和下调的基因所示,TXNIP信号传导受到抑制。它进一步表明,SRI-37330特异性抑制TXNIP,但不抑制抑制蛋白家族的其他成员或一般转录。重要的是,Shalev实验室以前表明,钙通道阻滞剂维拉帕米对TXNIP信号的非特异性抑制作用对患有最近发作的1型糖尿病的人类受试者具有有益的作用,表明这种方法可能是可翻译的。

值得注意的是,SRI-37330可有效降低纳摩尔范围内的TXNIP,口服生物利用度为95%,即使在高于其治疗剂量约10倍的剂量下,也没有表现出体外细胞毒性和对小鼠无毒性。在Ames致突分析,CYP450抑制,hERG抑制和Eurofins SafetyScreen中检测到目标外的负债(包括不抑制钙通道)为阴性。

令人惊讶的是,在肥胖的db / db肥胖小鼠(一种严重的2型糖尿病模型)中添加SRI-37330可以在几天之内使他们的血糖正常化。同样,SRI-37330还可以保护小鼠免受链脲佐菌素诱发的糖尿病(一种1型糖尿病的模型)的侵害。值得注意的是,SRI-37330比两种领先的口服抗糖尿病药物二甲双胍和依帕格列净具有更好的血糖控制。

“加上SRI-37330在明显的糖尿病发作后以及每天通过口管饲法每天两次给药的同时也有效的事实,这特别有希望,并增加了SRI-37330最终可能导致大量-需要可用于1型糖尿病的口服药物。” Shalev说。令人惊讶的是,SRI-37330主要通过降低血清胰高血糖素水平和抑制肝脏的基础葡萄糖生成来降低血糖水平。这种作用方式与目前使用的抗糖尿病药有很大不同。

尽管SRI-37330降低了胰岛胰高血糖素的释放并降低了肝脏产生的葡萄糖,但即使在胰岛素引起的低血糖情况下,该抑制剂也不会引起任何低血糖事件或在小鼠中产生低血糖反应。

另一个令人惊讶的结果-; 与以往抑制胰高血糖素功能治疗糖尿病的尝试相反- 该抑制剂可显着改善肥胖的db / db糖尿病小鼠的严重脂肪肝。“这现在增加了有趣的可能性,”沙列夫说,“ SRI-37330在非酒精性脂肪肝疾病(一种经常与糖尿病和/或肥胖症相关的并发症)的背景下也可能有益。

“总的来说,” Shalev说,“我们的研究已经确定了一种口服生物利用的新型取代的喹唑啉磺酰胺SRI-37330,具有良好的安全性,可抑制小鼠和人类胰岛中的TXNIP表达和信号传导,抑制胰高血糖素的分泌和功能可以降低肝脏葡萄糖的产生和肝脂肪,并且在1型和2型糖尿病小鼠模型中显示出强大的抗糖尿病作用。”

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