您现在的位置是:首页 >新闻频道企业要闻 2019-10-10 14:16:38

CRISPR可以解释为什么这么多实验性癌症药物失败的原因

美国的研究人员发现,许多实验性抗癌药物可能会丢失其分子靶标,而是以意想不到的方式获得成功,其中有些可能会产生毒性作用。

研究人员使用基因编辑工具CRISPR–Cas9来研究十种抗癌药物如何与其蛋白质靶标相互作用,研究人员发现这些蛋白质实际上对于恶性细胞的生存并不是必需的。该小组研究的药物中有七种目前正在临床试验中进行测试。

并未参与这项研究的癌症研究者威廉·凯林(William Kaelin)(马萨诸塞州达纳-法伯癌症研究所)说,这项发现可以帮助解释为什么许多癌症药物在临床试验中失败了:

“这项工作做得很好,是一项很棒的公共服务。我希望人们能谈论它。不幸的是,我并不感到意外。”凯林说。他曾写过一篇论文,为什么有希望的临床前发现常常无法再现或无法产生新药。

意外的未知目标

这些发现并不一定意味着药物会完全失效。纽约冷泉港实验室的主要作者贾森·谢尔策解释说,其中一些可能在早期研究中被证明是成功的,因为它们是针对意外的未知目标起作用的。

但是,他补充说,不了解药物的作用机制可能会限制其前景。在个性化医学中,科学家可以将药物与特定的分子标记联系起来,这将有助于预测该疗法在给定个体中的效果。

然后,可以使用此类标记物选择更可能对治疗产生积极反应的试验患者,从而增加药物获得监管部门批准的机会。

但是,如果实际上不知道药物的作用方式,那么这种方法就不可能了。此外,针对未知药物的药物也可能损害健康细胞,这引发了它们是否可能具有毒性作用的问题。

Kaelin说,如果您知道药物的作用机理,就很难开发药物,但是如果您不知道药物的作用机理,则确实很难。

团队偶然发现了

Sheltzer和研究小组在寻找可以用作实验阳性对照的蛋白质时,偶然发现了问题。

他们选择了一种经过充分研究的蛋白,该蛋白被认为可以控制乳腺癌细胞的分裂。但是,当他们使用CRISPR–Cas9削弱编码该蛋白的基因时,他们发现这对癌症的生长没有影响。

研究小组对这是一次性的还是与其他基因在临床试验中可能发生的情况感到好奇,因此选择了十种其他药物进行进一步分析。

这十种药物针对总共六种蛋白质,已经在29个临床试验中使用,旨在招募1,000多人。该药物靶向的六种蛋白质与180多种出版物中的癌细胞的存活和增殖有关。

CRISPR与RNAi

许多证据是使用一种称为RNA干扰(RNAi)的技术产生的,该技术破坏了基因提供蛋白质构建指令的能力。尽管此方法可以使想要的特定基因沉默,但有时也可能影响其他基因的活性。

休斯顿安德森癌症中心的特拉弗·哈特(Traver Hart)说,现在看来,这项工作“充斥着虚假陈述。”哈特现在在工作中使用CRISPR寻找新的药物线索。

但是,Kaelin建议应使用多种技术检查这些研究的结果,因为CRISPR也会产生脱靶效应:“除非另有说明,否则您必须假设所测量的下游效应是脱靶的。”

对于当前的研究,Sheltzer及其同事使用了各种不同的方法来评估药物的疗效。其中之一是CRISPR–Cas9 —一种功能强大的基因编辑工具,可通过在其中产生突变来禁用与RNAi不同的基因。

目标蛋白对癌症的生长没有影响

据《科学转化医学》杂志报道,该药物靶向的每种蛋白质对实验室培养的癌细胞没有影响。

此外,当使用CRISPR擦除这些蛋白的表达时,无论如何,这些药物都会破坏癌细胞。这表明这些药物的工作方式甚至与它们设计的靶向蛋白质都不相关。

接下来,研究小组更详细地检查了一种药物。他们发现,它没有针对预期的蛋白质发挥作用,而是针对了一种在细胞分裂中起作用的蛋白质。

研究人员承认这项研究有局限性。共同作者安·林(斯坦福大学)指出,这项研究是在实验室中生长的细胞中进行的:“这些药物靶标可能对人类患者至关重要,”她说。

“癌症目标的未开发世界”

Sheltzer希望这些发现可以导致发现其他意外的靶蛋白,并有可能将其开发成新的癌症疗法。

有一个尚未开发的癌症目标世界。通过使用CRISPR和其他技术来检查这些药物,我们可能会解锁新的靶标。

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