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化学疗法有时为复发性耐药性白血病奠定基础

化学疗法已使最常见的儿童期癌症成为最可治愈的癌症之一,但研究人员有证据表明该疗法还可能使某些患者复发。发表在《血液》(Blood)杂志上的结果报道,由治疗引起的突变在某些急性淋巴细胞白血病(ALL)复发的患者中引起耐药性。

“我们的研究揭示了儿科ALL的进化动态,这首次表明化学疗法,特别是硫嘌呤可以引起导致患者耐药的突变,”该研究的共同通讯作者张静慧博士说。圣裘德儿童研究医院计算生物学系主任。硫嘌呤是ALL治疗大多数阶段中使用的一类药物。

该研究涉及103名年轻的ALL复发患者。多数在诊断后九个月或更长时间复发。分析显示,这些患者中约有20%在复发时具有与治疗有关的突变,其中一些与耐药性有关。张说:“这些突变特征是特异性的,并且与治疗有关,因为它们仅存在于复发的ALL患者的基因组中,而不存在于其他儿科或成年癌症的基因组中。”

共同通讯的作者,圣裘德肿瘤学系主任裴清汉博士说,这些发现强调了对毒性较小的疗法和精确医学方法的需求。发展中的候选人包括免疫疗法,例如CAR-T细胞和双特异性抗体。

圣裘德肿瘤与药物科学系的共同通讯作者Jun J. Yang博士说:“这项研究表明,在ALL中出现耐药突变时,可能需要个体化治疗。” 另一位通讯作者是上海儿童医学中心,国家儿童医学中心和上海交通大学医学院的周斌兵博士。

复发仍然是主要的死亡原因

ALL是最常见的儿童期癌症。通过目前的治疗,超过90%的儿科患者成为长期幸存者。对于白血病复发的患者,预后是令人沮丧的。复发占所有患者死亡的70%至80%。

原因不确定

尽管先前的研究已经确定了复发特异性耐药性突变,但这些突变的起源尚不清楚。一些研究人员提出,ALL复发是由诊断时存在的耐药性白血病细胞驱动的。

全基因组测序分析

这项研究的孩子在中国接受了治疗。他们对在诊断和复发时收集的白血病细胞以及正常DNA进行了全基因组测序。该分析还包括在治疗16例患者期间定期收集的白血病细胞的靶向深度测序。

研究人员确定了涉及药物反应的12个基因中的复发特异性获得性突变,包括FPGS,这是一种新型的与复发相关的基因。分析还揭示了两种新颖的突变模式或特征。研究人员显示,硫嘌呤引起了新的突变特征之一。进一步的研究表明,突变导致多药耐药。

耐药性和复发时间表

这项研究中患者复发的时间表以及参与药物反应的12个基因中存在特定于复发的突变为原因提供了见识。

大多数患者(55%)在诊断后9至36个月但在治疗结束之前复发。这组患者在12个耐药基因中具有最多的复发特异性突变,特别是与较早复发的患者相比。数学模型,突变分析和其他证据表明,早期复发很可能是由诊断时存在的耐药性肿瘤细胞引起的。

研究人员提出了一个两步过程来解释以后的复发。该模型表明,当诊断时存在的部分耐药性肿瘤细胞获得与治疗相关的突变时,就会发生复发。现在耐药细胞分裂,并最终导致复发。

杨说:“这表明耐药性尚未成定局。” “通过改变剂量或治疗时间可以预防。” 贝说,基于这些发现,可能需要筛查复发患者的耐药性突变。

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