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确定帕金森氏病的关键遗传调控因子

遗传学研究使我们对帕金森氏病(PD)遗传形式的发病机理有了更深入的了解。但是,这些仅占案件总数的一小部分。大约80%的PD病例没有已知原因,尽管有些基因可能会稍微增加个体患该病的风险,但这些基因的生物学影响仍不清楚。

西奈山伊坎医学院的科学家使用称为多尺度基因网络分析(MGNA)的统计技术发现了PD的新分子驱动器。该团队通过采用MGNA方法描绘黑质中基因基因调控网络的结构,并鉴定了新型调控因子,包括功能上与先前鉴定的PD风险基因相关的基因,对8个PD死后大脑研究进行了荟萃分析。

该结果可能表明了潜在的新疗法,已于今天在《自然通讯》上发表于题为“帕金森氏病多尺度转录组网络和关键调节剂的全球格局”的论文中。

伊坎数据科学与基因组技术研究所遗传与基因组科学教授,西奈山转化病模型研究中心主任,张斌博士说:“这项研究为了解帕金森氏症的大多数病例提供了一种新颖的方法。”在西奈山的伊坎医学院。“该策略不仅揭示了新的驱动因素,而且阐明了已知的帕金森氏病危险因子基因的功能背景。”

Zhang和他的团队最初开发了MGNA方法来研究阿尔茨海默氏病的分子机制。自该研究发表于大约六年前以来,他们已经大大改善了这项技术,并将其应用于从阿尔茨海默氏病到癌症的各种复杂疾病。该策略考虑了来自大量组织样品的遗传,表观遗传学,转录组学,病理学和临床数据,并确定了它们之间的联系。

NIA的AMP-AD目标发现计划的项目主管Suzana Petanceska博士说:“这种多尺度网络分析方法是剖析阿尔茨海默氏症等复杂疾病分子机制的有效方法。”

研究人员结合了来自八项不同研究的数据,包括对黑质的事后分析,黑质是受帕金森氏病影响最大的大脑部分。这为该团队提供了来自83位患者的更大数据集,然后将他们与70位没有帕金森病的对照组进行了比较。

将MGNA应用于组合数据集,科学家们确定了许多从未与该疾病相关联的基因网络的关键调控因子。

接下来,他们与伊坎医学院神经病学和神经科学教授,运动障碍的基础和转化研究主任岳振宇博士合作,通过实验验证了小鼠的发现。他们选择测试STMN2的作用,该分析被认为是帕金森分子网络的关键调节因子。该基因通常在产生多巴胺的神经元中表达,多巴胺是一种在帕金森氏病患者黑质中耗竭的神经递质。

为了测试其对帕金森氏病的影响,Yue和他的团队敲除了小鼠黑质中的STMN2基因。RNA测序表明,STMN2的减少导致先前与该疾病相关的9个基因的上调。小鼠出现了帕金森氏样的病状,例如黑质中的多巴胺能神经元变性,毒性,修饰的α-突触核蛋白的浓度增加,这两种疾病均被视为该疾病的标志。另外,小鼠在运动任务上挣扎,例如保持杆的平衡,这表明它们的运动功能控制被破坏。

尽管该团队能够创建足够大的样本量以进行多尺度网络分析,但研究人员强调,83名患者仍然相对较少,结果应在较大的研究中验证。岳说:“这项工作仍为研究该疾病开辟了新途径。” “我们鉴定出的新基因表明,新途径应被视为药物开发的潜在靶标,特别是对于特发性帕金森病的患者。”

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