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膀胱肿瘤的分子亚型优于标准病理学测试

尽管试图开发一种相对简单,廉价的方法,以使医生及其膀胱癌患者更好地了解可能的结局和最佳治疗方案,但科学家们发现,为此而设计的先进的新分型技术无法提供比长期病理更好的信息。测试。

他们研究了肌肉浸润性膀胱癌患者的几组癌症标本数据,这是一种与高死亡率相关的高度癌症。数据集包括用于确定新兴的分子亚型的数据集,并具有关于患者的结局信息。

他们一致地发现,目前提供给患者的膀胱肿瘤的分子亚型在病理学家长期使用的将癌症定性为低或高级别并确定其侵袭到膀胱壁的程度的标准测试中表现要好。他们在一项围绕《泌尿外科杂志》封面刊登的研究中进行了报道,包括脂肪,淋巴结,血管及其周围的脂肪。

肌肉浸润性膀胱癌是侵袭性的,它的预后往往很差。每个人都在尝试找出如何改善诊断,治疗和生存的方法。对患者肿瘤的基因谱分析绝对有价值,可以使您发现生长和转移的驱动因素,从而帮助指导该患者的治疗,即使它有助于确定新的治疗靶标。但是,利用这些信息将肿瘤亚型化,似乎并没有增加对患者的诊断或预后价值。”

奥古斯塔大学佐治亚医学院生物化学与分子生物学系主任Vinata B. Lokeshwar博士是该研究的通讯作者,也是佐治亚州癌症中心的成员

相反,研究人员建议在使用分子亚型来帮助指导患者护理之前,需要进行更多的研究。

不断发展的诊断方法包括根据癌症类型中存在的基因表达和突变来汇编数据库,以找到基因表达模式,然后将其用于“在病理学上相似但在分子上不同”的肿瘤亚型。这个想法是,分子亚型可以更好地指示哪些癌症更具侵略性,并有助于指导治疗选择,例如在手术前去除患病膀胱的化学疗法是否更好。

这是RNA测序或RNA-Seq,以及来自多种癌症的联邦遗传材料数据库,它使全球的研究人员能够检查特定肿瘤类型中的基因表达,以寻找与之相关的某些基因的共同表达。特定的临床结果。首先确定了肌肉浸润性膀胱癌的两种亚型,即腔室预示着更好的生存和基础型,预示着较差的预后,现在已经出现了六种亚型。关于肌肉浸润性膀胱癌亚型的第一篇论文发表于2014年《自然》杂志上。

但是,在寻找更简单,更便宜,可广泛获得的测试以提供相似见解的过程中,研究人员发现,这些新兴的亚型在通常的临床参数(例如肿瘤的等级以及其扩散到淋巴结或血管)方面的表现要好。

他们的工作认真地开始了,由研究生Daley S. Morera和Sarrah S. Lahorewala对患者的数据集以及用于识别分子亚型的不同分类方法进行了详尽的审查。

他们发现了11种在所有亚型分类方法中都通用的基因。他们认为,如果他们打算开发一种广泛可用的测试,那么基于这些常见基因的亚型可能就足够了。他们决定将他们的新子类型面板称为MCG-1。

Lokeshwar说,他们没有使用花费几千美元的RNA-Seq,而是使用了价格不到10美元的现成的逆转录定量PCR方法,该方法还着眼于基因表达,实际上用于验证RNA-Seq数据。

他们首先研究了自己的52例膀胱癌患者队列,其中39例患有肌肉浸润性疾病。他们发现MCG-1在预测重要指标(如转移可能性)方面的准确度仅为31-36%;特定疾病的生存率,意味着尚存膀胱癌;或总体生存期,即从癌症诊断或治疗开始直至研究结束的所有死亡原因的生存期。

认识到他们使用的数据集相对较小并且他们没有使用RNA-Seq进行分析,因此他们使用了癌症数据库ONCOMINE的三个患者数据集,其中有更多的患者-151名患有肌肉浸润性膀胱癌的患者,并且还使用了RNA -Seq查看基因表达。

“我们发现了同一件事:MCG-1无法预测特定疾病的死亡率,” Lokeshwar说。她说,在该数据集中的一些患者上,可以获得关于化学疗法反应的信息,例如在手术切除膀胱后常用的基于顺铂的化学疗法,但是亚型也不能预测化学疗法的反应。

接下来,他们查看了由大型研究人员网络用来识别亚型,癌症基因组图谱或TCGA的数据集。TCGA是国家癌症研究所和国家人类基因组研究所的一个项目,始于2006年,已经收集了33种不同癌症的遗传物质。该数据集包括来自患有肌肉浸润性膀胱癌的患者的402个标本的常规病理信息。它还包括这些患者的总体生存期和无复发生存期-即他们的癌症复发或进展的时间。

Lahorewala说:“到目前为止,我们一直在研究其他人群尚未看过的患者。”

在该数据集中,MCG-1预测了总体存活率,与一些知名出版物中的亚型报道的发现相似。

Morera说:“为什么MCG-1无法在我们的队列或ONCOMINE数据集中预测任何事情,而在TCGA数据集中预测整体生存,我们对此很感兴趣。”

因此,他们再次查看了样本中包含数据的402位患者,发现21位患者的肿瘤实际上是低度的。与高度肌肉浸润性疾病患者相比,低度肿瘤患者具有更高的生存率和更好的预后。

当他们从TCGA数据集中删除低等级病例时,MCG-1准确地预测了什么,甚至没有预测整体存活率。然后,他们将一些低度肿瘤患者纳入他们自己最初查看的数据集中,研究人员说,MCG-1现在能够预测转移和疾病特异性存活率。

研究人员说,根据癌症的预后,将所有现有的亚型都分为好或坏。当亚型分类中存在低度肿瘤时,数据就歪曲了,以致于看起来亚型实际上是在预测癌症本身的等级,从而在预测总体存活率。

洛克希瓦尔说:“作为研究人员,我们要做的第一件事就是质疑我们的发现,因为结果与其他人的报告相去甚远。”

在MCG生物统计学家和合著者Santu Ghosh博士的帮助下,他们还回过头来,研究了TCGA数据集中的相同患者以及他们通过膀胱癌研究人员网络建立的三种不同分类方法分配的亚型。

“即使采用这些既定的分类方法,这些亚型在预测患者的总体生存率中也仅占准确时间的50%左右。再次,常规病理学参数(如浸润淋巴结或血管)在预测患者的总准确性方面要比既定的亚型更准确患者的预后。” Lahorewala说。

瑞典隆德大学研究人员的最新研究发表在《泌尿外科肿瘤学》杂志上,支持了MCG研究人员的发现。他们对519位因膀胱癌而切除了膀胱的患者的研究发现,亚型与癌症特异性生存率无关。

Morera说,亚型的部分问题可能是肿瘤固有的异质性。肿瘤的基因表达存在巨大的异质性,即使在相同类型的肿瘤之间(如膀胱癌),也存在于同一肿瘤的不同部位。此外,这种异质性模式可以在肿瘤生长和治疗期间改变。

Lokeshwar说:“仅仅因为它是膀胱癌并不意味着所有患者都一样。我们知道肿瘤非常活跃,因此存在异质性。”

Morera说:“由于存在异质性,当您要将肿瘤归类为单个亚型时可能会出现问题。”

顾名思义,肌肉浸润性膀胱癌已经从囊状器官的内壁扩散到其肌肉壁。如果不及早发现,高级别肿瘤将扩散到膀胱肌中,而低级别肿瘤则很少浸润。尿液中无痛的血液是膀胱癌的最常见征兆,尽管只有一小部分患有癌症。吸烟是膀胱癌的主要危险因素。

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