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一项新的研究表明停止对病原体的免疫攻击 甚至向入侵者提供营养可以改善健康状况

年前,一些-但不是在小鼠全的詹妮尔艾尔斯在索尔克研究所在美国加利福尼亚州拉霍亚的实验室,有真的病了。艾尔斯(Ayres)和她的同事们用致病性啮齿动物柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)感染了每只动物,几天后,一些老鼠开始减肥。他们的结肠严重发炎,不久后动物死亡。但是也暴露于这种细菌的其他小鼠看起来非常健康。

所有的小鼠在基因上都是相同的。他们被喂以相同的食物,被放在相同的笼子里,其微生物组的组成没有明显差异。艾尔斯告诉《科学家》杂志:“正是这些动物的一半死了,另一半幸存了下来。”

这种类型的实验称为“致命剂量50”,即毒素或病原体的剂量杀死一半已暴露人群的水平。艾尔斯(Ayres)进行了这项实验,以确定是什么原因导致基因相同的小鼠对同一病原体的反应不同。使用该协议的科学家通常认为易感小鼠感染程度更高-随机事件推动了病原细菌的数量并导致它们死亡-而幸存的动物幸运并设法将病原体数量保持在较低水平。但是,当艾尔斯(Ayres)测试她的小鼠时,两组的肠道和其他组织中的细菌水平相同。

为了试图了解拯救幸存者的原因,艾尔斯和她的同事们检查了小鼠肝脏中打开的基因,该器官在分泌信号分子以维持体内稳态方面起着重要作用。与死于感染的小鼠相比,存活的小鼠表达了许多与代谢铁相关的基因。这向艾尔斯(Ayres)表明,铁可能有助于动物应对感染,因此她和她的研究小组决定用铁补充剂来治疗即将死于啮齿类念珠菌感染的小鼠。动物们康复了。

对此很感兴趣,团队提高了赌注。他们用一定剂量的细菌感染了另一组小鼠,该细菌应该杀死所有的动物,而不仅仅是其中的一半,然后给动物铁。所有小鼠均存活。仍然不满意的是,艾尔斯和她的团队用致死剂量1000倍的细菌感染了一批新小鼠,然后再用铁。“它们非常好,”艾尔斯说,而没有得到铁补充剂的感染小鼠在几天之内死亡。1个

对对照组和铁强化小鼠的啮齿类念珠菌的基因组进行测序显示,喂食铁的小鼠中的细菌具有积累的突变,这些突变会抑制毒力途径中蛋白质多个基因的表达,从而使其致病能力丧失。艾尔斯说,在结肠中发现的细菌从本质上说“现在只是[小鼠]微生物组的一部分”。

该结果于2018年夏季发布,支持了多年前提出的假设艾尔斯(Ayres):抗击感染不一定是一场全面战争。她建议,生物体并没有试图消灭入侵人体的病原体,而是给予它们想要的东西,并最终推动它们进化成良性的东西,从而减轻了病原体和免疫系统造成的损害。这种现象称为疾病耐受力,是人体可以通过利用不同的生理系统(例如新陈代谢)来自然预防疾病的自然疗法。尽管这种方法在临床上相对较新,但一些长期以来一直在市场上出售的药物鼓励采用这种策略来改善疾病的预后。

斯坦福大学微生物学家戴维·施耐德(David Schneider)说:“任何时候我们服用泰诺(Tylenol)都是因为我们感冒了,而且感觉很糟糕,这实际上是在忍耐。” 通过消除使您感到不适的免疫反应,“即使您可能不会影响体内的病原体数量,也可以使自己感觉更好。”

当他们意识到动物(包括人类)中存在疾病耐受性时,研究人员希望利用其机制-与他们利用免疫系统开发抗疾病免疫疗法的方式类似。正如艾尔斯(Ayres)在小鼠中显示的那样,特定种类的补品可能是一种解决方案。已经证明,作为微生物组一部分存在于体内的细菌可以帮助小鼠耐受疟疾,沙门氏菌和肺炎感染。

“在感染过程中,我们所有人都赞赏有许多旨在防御入侵病原体的免疫防御系统,这被认为是我们应对感染的唯一或主要方法,” 免疫学家Ruslan Medzhitov说。耶鲁大学医学院。“最近有什么受到赞赏。。。就是还有另一种机制,即所谓的对感染的耐受性,在这种机制中,我们不去摆脱病原体,而是改变了身体,生理方面的某些东西,使我们能够容忍病原体的存在。”

宽容的根源

直到大约十年前,研究人员在很大程度上忽视了动物对疾病的耐受性的想法。但是植物生物学家们并不忽视生理策略。例如,在1800年代后期的研究中,科学家描述了一种感染了叶锈病真菌的小麦作物如何比其他受感染的小麦作物更好地生长,并产生更多的谷物。2横跨20世纪至21世纪的后续研究表明,植物除了具有免疫力防御植物外,还具有耐受感染的内部途径。这些发现使研究人员想知道动物中是否存在类似的耐受性。

研究人员在2006年首次报告了人类对疾病的耐受性,当时他们发现患有α型地中海贫血(一种通常会减少血红蛋白产生的血液疾病)的人在某种程度上可以预防与疟疾感染相关的严重铁缺乏症。在次年发表的一项研究中,爱丁堡大学的疾病生态学家安德鲁 ·雷德(Andrew Read)和他的前博士后拉斯·拉伯格(LarsRåberg)发现,某些小鼠品系具有遗传变异,提高了其对疟原虫chabaudi疟原虫的耐受性。研究人员指出,这些小鼠的健康状况得到改善,但沙巴氏假单胞菌数量却相当体内的细胞比不耐感染的小鼠体内的细胞高。3

宾夕法尼亚州立大学的雷德说:“我认为我们的论文引起了一些人的共鸣,他们认为有必要扩大传统免疫学相对狭focus的关注范围。” “还有更多需要保护的地方。恢复不仅仅是简单地消除错误。

大约在同一时间,艾尔斯在斯坦福大学的施耐德微生物学和免疫学实验室当研究生,开始记录果蝇对疾病的耐受性迹象。她给果蝇注射了致死剂量的单核细胞增生李斯特氏菌。所有的昆虫最终都死亡了,但是有些昆虫的死亡速度比其他昆虫更快。为了理解原因,艾尔斯和她的同事们首先测量了蝇体内李斯特菌的含量。正如预期的那样,一些死得更快的果蝇体内的病原菌数量要多于通常死于感染所需的四到五天的果蝇。但是,一些死得更快的果蝇体内的细菌水平与存活下来的果蝇相当。看苍蝇的基因组,4

“这向我们表明,他们之所以死亡,是因为它们缺少一个基因,或者说该基因中有一个突变,该基因通常通过改变生理学的某些方面而不杀死病原体来促进其健康,”艾尔斯说。“这确实将我们带入了这个新领域,动物必须编码其他防御策略(除了免疫力),这对于与病原体之间的相互作用生存也是必不可少的。”

葡萄牙Oeiras Gulbenkian科学研究院的细胞生物学家Miguel Soares说,Ayres与Schneider的合作于2008年发表,在将抗病性理念从植物移植到动物方面发挥了关键作用。他解释说:“他们发现,遗传变异对果蝇的寿命产生了巨大影响,但果蝇的病原体数量却没有变化。” “现在,如果您不是很聪明,只需将数据放在抽屉里,然后说,'哦,我们无法解释。” 但是他们回去了,选择了正确的文献,然后说,“这是疾病的耐受力。

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