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从活体动物基因组中消除艾滋病毒

经过重大合作,坦普尔大学刘易斯·卡兹医学院和内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的研究人员首次消除了具有复制能力的HIV-1 DNA(引起艾滋病的病毒),活体动物的基因组。这项研究于7月2日在线发表在《自然通讯》杂志上,标志着朝着开发可能的人类HIV感染治疗方法迈出的关键一步。

“我们的研究表明,按顺序给予抑制HIV复制的治疗和基因编辑疗法,可以消除感染动物的细胞和器官中的HIV,”劳拉·卡内尔(Laura H. Carnell)博士和神经科学系系主任Kamel Khalili博士说,坦普尔大学(LKSOM)的Lewis Katz医学院神经病毒学中心主任和综合神经艾滋病中心主任。玛格丽特·拉森(Margaret R. Larson)传染病和内科学教授,药理学和实验神经科学系主任,联合国医学会神经退行性疾病中心主任,哈利利(Khalili)博士和霍华德·根德尔曼(Howard Gendelman)医学博士是这项新研究的高级研究员。

Gendelman博士说:“如果没有包括病毒学家,免疫学家,分子生物学家,药理学家和药物专家在内的团队的不懈努力,这项成就是不可能的。” “只有将我们的资源集中在一起,我们才能做出这一开创性的发现。”

当前的HIV治疗着重于抗逆转录病毒疗法(ART)的使用。ART抑制HIV复制,但不能从体内消除病毒。因此,抗病毒治疗不能治愈艾滋病,需要终生使用。如果停止,艾滋病毒将反弹,重新开始复制​​并助长艾滋病的发展。HIV反弹直接归因于该病毒将其DNA序列整合到免疫系统细胞基因组中的能力,该病毒处于休眠状态并且超出了抗逆转录病毒药物的范围。

在先前的工作中,Khalili博士的团队使用CRISPR-Cas9技术开发了一种新颖的基因编辑和基因治疗传递系统,旨在从携带病毒的基因组中去除HIV DNA。在大鼠和小鼠中,他们发现基因编辑系统可以从感染的细胞中有效切除HIV DNA的大片段,从而显着影响病毒基因的表达。但是,与ART相似,基因编辑不能完全消除HIV。

对于这项新研究,Khalili博士及其同事将他们的基因编辑系统与最近开发的一种称为长效慢效释放(LASER)ART的治疗策略相结合。激光艺术由GenMC药理学助理教授Gendelman博士和Benson Edagwa博士共同开发。

LASER ART的目标是病毒保护区,并在很长一段时间内将HIV复制保持在较低水平,从而降低了抗病毒治疗的频率。由于抗逆转录病毒药物的化学结构发生药理变化,因此长效药物成为可能。修饰后的药物被包装成纳米晶体,可以很容易地分布到艾滋病毒可能处于休眠状态的组织中。从那里开始,储存在细胞中数周的纳米晶体会缓慢释放药物。

根据Khalili博士的说法,“我们想了解LASER ART是否能够抑制HIV复制足够长的时间,以使CRISPR-Cas9完全清除病毒DNA细胞。”

为了验证他们的想法,研究人员使用了经过改造的小鼠,以产生对HIV敏感的人类T细胞,从而允许长期病毒感染和ART诱导的潜伏期。一旦确定感染,将小鼠用激光ART治疗,然后用CRISPR-Cas9治疗。在治疗期结束时,检查小鼠的病毒载量。分析表明,大约有三分之一的HIV感染小鼠完全消除了HIV DNA。

Khalili博士说:“这项工作的最大信息是,通过同时使用LASER ART等方法对CRISPR-Cas9和病毒进行抑制,才能治愈HIV感染。” “我们现在有一条明确的道路,可以在一年之内进行非人类灵长类动物的试验,以及可能在人类患者中进行的临床试验。”

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