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脑细胞死亡的时机揭示了阿尔茨海默氏症治疗的新目标

阿尔茨海默氏症仍然是西方社会痴呆症的主要原因,据估计,全世界有多达2400万人患有这种疾病。阿尔茨海默氏症的特征是认知能力逐渐下降,最终甚至影响基本功能,例如走路和吞咽。阿尔茨海默氏病的确切病因尚不清楚,但大脑的病理变化(包括神经元丢失和称为β-淀粉样斑块的蛋白质聚集体的积累)是阿尔茨海默氏病的诊断标志。

轻度认知障碍(MCI)描述了认知功能的轻微但可测量的变化,这些变化通常是阿尔茨海默氏病的先兆。然而,尽管MCI的重要性,人们对从MCI到阿尔茨海默氏病发展过程中大脑发生的变化知之甚少。

在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中,由东京医科大学和牙科大学领导的研究人员现在发现,在MCI阶段预防大脑的病理变化可以完全消除阿尔茨海默氏病。

该研究的第一作者田中光说:“神经元死亡显然在阿尔茨海默氏病的发展中非常重要,但是众所周知,由于无法用化学或免疫组织学方法对垂死的细胞进行染色,因此实时检测非常困难。” “因此,我们使用了一种新的生物标记物pSer46-MARCKS来检测垂死的神经元周围的变性神经突,从而使我们能够量化不同疾病阶段坏死的水平,坏死是神经元死亡的原型。”

令人惊讶的是,研究人员发现神经元死亡发生的时间比原先想象的要早得多,MCI患者中的坏死水平要高于早老性阿尔茨海默氏病患者。

研究人员还观察到阿尔茨海默氏病模型小鼠和MCI人类患者中称为YAP的蛋白质水平显着下降。YAP积极影响称为TEAD的第二种蛋白质的活性,该蛋白质的缺乏会导致神经元坏死。显微镜检查显示,丢失的YAP被隔离在β-淀粉样蛋白斑块中,这些斑块也与神经元毒性有关。

通过将表达YAP类似物的基因治疗载体直接注射到经过基因工程改造的小鼠脑脊髓液中,以提供阿尔茨海默病模型,研究人员能够预防早期神经元丢失,恢复认知功能并防止β的发展-淀粉样蛋白斑块。

该研究的资深作者冈泽仁史说:“确认神经元坏死确实是依赖于YAP的,这对我们来说确实是关键时刻,但是观察到补充YAP几乎具有转化性的作用是非常令人兴奋的。” “通过显示神经元坏死是YAP依赖性的,并在大多数症状发作之前开始,我们预测将开发出新型的阿尔茨海默氏病疗法来预防阿尔茨海默氏病的发作。”

冈泽教授继续说:“另一个重要的问题是,积累细胞内β-淀粉样蛋白的神经元坏死是在β-淀粉样蛋白斑形成之前发生的。” “神经元坏死后残留的β-淀粉样蛋白似乎是神经元外部β-淀粉样蛋白斑的种子。考虑到细胞外β-淀粉样蛋白斑是阿尔茨海默氏病病理级联的顶部,这一发现可能会改变淀粉样蛋白的假设。”

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