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研究人员发现分子异常的细胞杀伤机制

杰克·伊顿(Jake Eaton)于2015年加入麻省理工学院和哈佛大学博德学院的斯图尔特·史瑞伯(Stuart Schreiber)实验室后不久,他的同事们就一些荒谬的理论引起了博士后研究人员的兴趣。这些理论围绕着一个名为ML210的奇怪小分子展开,该分子可以通过启动称为肥大病的细胞过程来杀死细胞。Schreiber实验室的博士后研究员Vasanthi Viswanathan发现,诱导肥大病可以杀死一些耐药的癌细胞。Eaton,Viswanathan和Schreiber相信,了解ML210如何触发该过程可以为开发用于治疗对现有疗法有抗性的癌症的药物或首先预防抗性的方法揭开秘密。

伊顿和他的同事知道ML210化合物通过抑制GPX4来诱导肥大症,GPX4是一种保护细胞免受氧化应激的蛋白质。他们推测是通过与蛋白质形成特定类型的化学键(称为共价键)来实现的。问题在于,ML210的化学结构没有显示出形成共价键的明显方法,这引起了怀疑论者对它如何结合GPX4的怀疑。

“我们想知道,'它是否以不同的方式绑定GPX4?它是否作用于GPX4途径中的其他节点,还是做了全新的事情?'”伊顿说。“这是一个真正的化学之谜。”

现在,经过多年的努力,博德研究所的科学家与拜耳的科学家合作,解决了这一化学难题。在《自然化学生物学》中的一项研究中,他们表明ML210在细胞内转化为新分子,然后转化为第三个分子,然后共价结合GPX4。他们揭示的机制极为不同寻常,并展示了一种不为人知的方式,即像ML210这样的“前药”可以转化为能够共价结合细胞内靶蛋白的分子。

在这项工作中,科学家们描述了一组新的化合物,科学家们可以使用它们来了解有关细胞如何经历受精卵病的更多信息,这一过程仅在十年前就已发现。此外,这些分子是开发化合物的起点,这些化合物不仅可以在培养皿中,而且还可以在动物模型甚至患者中,抑制GPX4并杀死耐药性癌细胞。

“我记得曾经说过,'我担心我会把这个ML210的奥秘带到我的坟墓里',”共同资深作者Schreiber说,他是Broad和Morris Loeb教授的共同创始人兼核心研究所成员。哈佛大学化学与化学生物学系。“就像剥开洋葱的许多层一样,杰克逐步揭示了细胞赋予ML210的迷人化学反应顺序,这在有机化学中几乎没有什么先例。这是杰克进行分子侦察的一项出色工作。 ”

侦探工作

施罗伯实验室的前学生布伦特·斯托克韦尔(Brent Stockwell)最早在10年前就正式描述了肥大症,他现在是哥伦比亚大学的教授。在铁锈病中,细胞膜中的脂质分子被氧化,导致称为脂质过氧化物的有毒分子堆积,最终杀死细胞。GPX4通过将脂质过氧化物转化为无毒化合物来保护细胞免受此类死亡。

从Stockwell实验室移植到Schreiber实验室的Viswanathan认为,破坏GPX4的分子可能是一种新型抗癌药的灵感来源。然而,GPX4是一个具有挑战性的目标,因为其平坦,无特征的化学结构没有明显的药物可结合位置。

2010年,一项名为“分子图书馆探针生产中心网络”的小分子发现工作(部分位于Broad Institute)发现了一些结合GPX4并引起肥大症的化合物-其中两个属于一类称为氯乙酰胺的分子,与GPX4共价结合。但是这些化合物不是药物开发或动物研究的良好候选物,因为它们具有很高的反应性,会破坏许多其他蛋白质,从而导致意外的副作用。它们也不太可能在体内持续足够长的时间来结合并阻断GPX4。

来自2010年筛选的第三个化合物是ML210,这是一种在化学上与氯乙酰胺不同的“异常化合物”。Eaton和Viswanathan检查了癌症治疗反应门户网站上有关ML210的数据,该数据库由布罗德大学的研究人员开发,部分由美国国家癌症研究所赞助。从数据来看,看起来ML210通过与GPX4形成共价键而起着类似于氯乙酰胺的作用。使研究人员感到困惑的是,ML210不包含“共价战斗部”,这是一种关键的化学结构,它可以通过这种方式与GPX4配对。

绑定之谜

为了探究ML210如何抑制GPX4,该团队需要在实验室中研究GPX4的更好方法。他们与拜耳公司的同事一起,开发了一种在哺乳动物细胞中过表达蛋白质的系统,并进行了研究以研究分子如何与蛋白质相互作用。

伊顿说:“这种特殊的产学合作是一件伟大的事情,它克服了我们在这项研究中面临的一些问题。” “我认为我们不会自己克服这些挑战。”

这些测定证实,ML210实际上是通过共价结合抑制GPX4的,而且比两种氯乙酰胺的作用要精确得多。

这个提示使伊顿进行了进一步的化学侦查工作,该工作表明ML210在细胞中经历了几次异常的化学转化,从而获得了结合和抑制GPX4的能力。ML210首先被改造成一个被称为JKE-1674的化合物。细胞将这种化合物转化为另一个称为JKE-1777的不寻常分子,该分子能够共价结合GPX4。

尽管JKE-1777在细胞外不稳定,但该团队合成的JKE-1674和相关化合物对GPX4稳定且具有选择性,并且比ML210更适合用于动物模型甚至患者。

前所未有的机器

在《美国化学学会杂志》的一篇相关论文中,研究人员描述了另一组称为二酰基呋喃聚糖的化合物,它们也能共价抑制GPX4。虽然这些化合物的选择性不如ML210或JKE-1674,并且不太可能在治疗上有用,但该伴随研究帮助科学家们理解了ML210研究中的新颖发现。

Schreiber实验室的博士后副研究员Vasanthi Viswanathan说:“这些化合物是分子生物学中前所未有的分子机器,其独特的化学基础是其独特的多层化学特征。”

还需要做更多的工作来确定哪些细胞过程可以指导ML210转化为其活性形式,以及是否有任何分子可以用于动物模型甚至是人类作为治疗化合物。

如果它们的分子或变体被证明是有前景的新疗法,它们可能会产生一类新的药物,有一天可能会帮助抗药性肿瘤。

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