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神经科学家对精神分裂症的遗传风险收集了新见解

过去在神经科学领域的研究表明,特定类型的细胞可导致精神分裂症(包括精神分裂症)的发展。然而,鉴定可能在精神分裂症中起作用的细胞类型可能是非常具有挑战性的,特别是当使用某些最常规的技术来分析人体组织时。

利伯大脑发展研究所和美国阿斯特拉斯研究所的研究人员最近开展了一项新研究,旨在研究一种可能与精神分裂症有关的重要神经元的基因表达。在发表于《自然神经科学》上的论文中,他们描述了与精神分裂症(即海马齿状回)有关的大脑区域的基因表达。

在过去的几年中,同一研究人员小组进行了几项研究,目的是通过分析验尸后收集的人脑组织,从而更好地了解精神分裂症的分子相关性。这些实验是在均质的大脑组织上进行的,该组织含有多种细胞类型的复杂混合物。尽管他们收集了重要的见识,但使用匀浆化的脑组织似乎并不理想,因为这使得将研究重点放在假设与精神分裂症中基因表达信号相关的特定细胞类型上变得更加困难。

进行这项研究的研究者之一丹尼尔·霍普纳(Daniel Hoeppner)对《医学快报》说:“先前的研究已经将齿状回牵涉到精神疾病,而海马的这一子区域在记忆中起着重要作用。” “在我们的研究中,我们利用了颗粒细胞层的独特形态学外观,使用激光捕获显微切割技术将该层从周围海马组织中切下。”

研究人员在最近的工作中使用的实验设计具有几个重要的优点。它的主要优势之一是涉及使用来自同一大脑两个半球的RNA测序(RNA-seq)数据。来自一个半球的大块海马区和来自另一个半球的齿状回颗粒细胞层。

通过分析这些数据,研究人员能够鉴定特定于齿状回(DG-GCL)和其他海马体其他部位共有的颗粒细胞层的基因表达特征。海马不同部位细胞特异性的这些差异是研究人员分析的主要重点。

“从方法论的角度来看,许多研究人员已使用所谓的单核RNA测序(snRNA-seq)从匀浆的脑组织直接转移到单个核,”参与这项研究的另一位研究员Thomas Hyde告诉Medical Xpress。“但是,这些不断发展的方法仍在浅浅地分析基因表达,特别是从数量较少的细胞群体中表达。激光捕获显微切割技术的使用使我们能够专注于在形态或空间上确定的细胞群体,并使用现有的成熟测序技术来深入分析它们的基因表达。转录组。”

使用激光捕获显微切割与RNA测序相结合,研究人员能够识别更为细胞特异性基因的全基因组关联分析(GWAS)风险基因座比其特征在于以往的研究发现。换句话说,他们确定了DG-GCL脑区域中可能与患精神分裂症风险相关的细胞类型和遗传效应。

研究人员在DG-GCL中发现了大约900万个基因表达特征,其中15%是该大脑区域所特有的,而在大块海马体的其他部分则不存在。这15%包含15个以前被强调为潜在精神分裂症风险变异的表达基因座。

通过分析这些发现,研究人员能够揭示与以前从未发现的精神分裂症相关的遗传信号,包括GRM3和CACNA1C基因的表达减少。

“特别是在齿状回中识别新的风险基因关联,可能最终会激发功能性实验,从诱导性多能干细胞(iPSC)生成海马颗粒细胞神经元,并改变这些风险基因的表达,以更好地了解风险的生物学机制,”松本光幸(Mitsuyuki Matsumoto)进行这项研究的另一位研究员告诉MedicalXpress。

这份最新报告强调了使用靶向采样策略(例如激光捕获显微切割)来研究人脑中特定细胞模式的巨大潜力。Hoeppner,Hyde,Matsumoto及其同事收集的发现也为可能与患精神分裂症风险相关的基因表达模式提供了新的有价值的见解。

“我们的研究表明,深入研究人脑的特定细胞类型可能比发现匀浆组织的其他大脑区域对风险基因的发现更为有益。” “因此,Lieber脑开发研究所将继续开发激光捕获显微切割策略,以剖析人类死后脑 组织中其他特定细胞群体。与此同时,我们已经开发了人类死后脑组织空间转录组学分析的策略,现在正在将这些方法应用于研究人类海马体。”

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