您现在的位置是:首页 >新闻频道 > 企业要闻 > 2020-04-14 10:12:26

毒性细胞图谱指导神经退行性疾病的新疗法

在许多炎症和神经退行性疾病(包括多发性硬化症(MS))中,常见的问题是氧化应激引起的损害。当细胞产生被称为活性氧的有毒物质时,就会发生氧化应激,这些物质会损害神经细胞和体内其他细胞。

在患有进行性MS的患者中,现在公认称为小胶质细胞的大脑免疫细胞是氧化应激及随后对大脑造成损害的早期贡献者。这种氧化应激还导致许多其他疾病的神经毒性,包括阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,ALS,癫痫,中风和脑外伤。另外,氧化应激是自身免疫和传染病的关键因素。然而,免疫细胞如何调节和开启其活性氧的产生仍然未知。

现在,格拉德斯通研究所的研究人员已经确定了损害大脑的毒性免疫细胞的综合分子图谱或“图集”。他们在《自然免疫学》(Nature Immunology)上的报道中,通过使用它来确定MS和可能的其他许多疾病的潜在新药靶标,证明了该图谱的价值。

负责这项研究的格拉德斯通研究所高级研究员卡特琳娜·阿卡索格洛(Katerina Akassoglou)博士说:“现在,我们有了大脑中毒性免疫细胞的图谱,该图彻底改变了我们对疾病如何发展以及如何治疗的认识。” “有毒的免疫细胞图可以用来指导新药的发现,以保护大脑免受有害的免疫反应。”

在单细胞基因表达分析中添加功能层

为了了解产生氧化应激的免疫细胞如何对中枢神经系统造成伤害,研究人员开发了一种称为Tox-seq的方法。Tox-seq将单细胞RNA测序技术与产生氧化应激的细胞的选择性标记相结合,并揭示哪些基因“开启”或“关闭”,特别是在引起中枢神经系统损害的细胞中。

博士后学者,共同第一作者安德鲁·门诺拉(Andrew Mendiola)博士解释说:“单细胞基因表达分析对识别组织中不同类型的细胞非常有用,但它不能直接告诉您细胞在做什么。”研究。“我们开发了Tox-seq,将基因表达与单细胞功能联系起来。”

该研究小组将Tox-seq应用于MS小鼠模型的中枢神经系统的免疫细胞,揭示了哪些亚型的细胞产生有毒的活性氧,并表达与氧化应激相关的独特基因特征。

令人惊讶的是,Tox-seq显示只有一个小胶质细胞亚组(约占细胞的10%)引起氧化应激,而免疫细胞亚组则进入大脑。重要的是,小鼠模型中这些小胶质细胞的基因表达特征与以前怀疑在进行性MS患者中引起损伤的细胞中观察到的模式相符。

Gladstone研究人员Jae Kyu Ryu,Katerina Akassoglou和Andrew Mendiola开发了一种新颖的方法来分析大脑中的毒性免疫细胞,并用它来确定多发性硬化症的治疗靶标。图片提供:Lauren Bayless:Gladstone Institutes

此外,Tox-seq显示与小鼠细胞氧化应激相关的基因表达模式包括与凝血,血液凝固过程有关的基因。

在许多神经退行性疾病中,大脑中的血管会渗漏。Akassoglou和她的团队先前确定,凝血因子纤维蛋白原渗入大脑会激活小胶质细胞并促进活性氧的产生。

Tox-seq数据表明,毒性小胶质细胞反过来又表达诱导凝结的基因。加州大学旧金山分校神经病学教授阿卡索格洛说:“这是我们首次有证据表明凝血和氧化应激在大脑的同一免疫细胞中起作用。” “这是两个过程之间的恶性循环。”

从Tox-seq到新的治疗策略

接下来,科学家探索了如何应用Tox-seq结果来确定抗击中枢神经系统氧化应激的策略。

首先,他们使用了一种称为高通量筛选的技术来测试1,907种类药物(或“化合物”)抑制由凝血蛋白纤维蛋白诱导的小胶质细胞活化的能力。该方法将清单范围缩小到了128种抑制小胶质细胞活化的化合物,但没有确定哪种化合物特别影响氧化应激。

“我们的解决方案是将Tox-seq鉴定出的氧化应激基因特征与先前公布的药物靶点通路进行计算叠加,”共同第一作者Jad Kyu Ryu博士说。加州大学旧金山分校神经病学助理教授。“这种类型的覆盖物以前从未用于氧化应激途径。”

通过将筛选出的命中靶标与Tox-seq数据进行比较,科学家能够对与毒性免疫途径相关的药物进行优先排序。他们发现,其中一种命中药叫做阿西维奇(acivicin),其作用是抑制一种能降解抗氧化剂的酶,该酶被称为谷胱甘肽。谷胱甘肽中和活性氧。因此,阿西维林可通过阻止谷胱甘肽降解来降低氧化应激。

阿西维汀还阻断了细胞培养物中的小胶质细胞活化,并阻止了MS小鼠模型中症状的发展。值得注意的是,即使对患有充分确立的慢性进行性疾病的小鼠给药,阿维西林治疗也能抑制症状。

Ryu说:“这令人兴奋,因为它告诉我们氧化应激可能是维持MS临床严重程度的关键驱动力,而不仅仅是在最初的神经损伤中。”

最初作为抗癌药开发的阿西维汀本身可能无法满足MS患者的治疗需求,因为它会引起毒性副作用。但是这一发现表明,谷胱甘肽降解途径在调节与MS相关的免疫细胞中的氧化应激产生中起着关键作用。这项工作还证明了将基因表达研究与药理学研究相结合,以加速发现可以抑制疾病相关途径的药物的潜力。

医学博士Lennart Mucke博士说:“这种跨学科的力量很好地说明了将领先的生物技术与对疾病机制的深刻理解相结合可以带来的变革性进步。”加州大学旧金山分校神经病学和神经科学教授。“我们渴望看到Katerina和她的团队将这些发现推进到更好的MS和神经系统破坏性疾病的治疗方法中。”

开辟新领域

由于氧化应激是神经,自身免疫和感染性疾病的常见病理过程,因此Tox-seq可以使研究人员研究多种疾病的机制并找到治疗靶点。研究人员已经公开了他们的方法,完整的氧化应激免疫细胞图集已经在线发布,供其他研究人员使用。

Akassoglou说:“我们希望Tox-seq将为与疾病有关的更多转录组学开辟道路。现在,从基因中捕获的信息可以更容易地与疾病过程相关,这将加速药物发现。”

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。