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通过利用癌症中的耐药性来改善癌症疗法

是什么促使您进行这项研究的?

第一个原因是我们对以其他方式考虑耐药性非常感兴趣。耐药性可以说是目前对癌症药物开发的最大挑战。我们花了数十亿美元开发并支付数十亿美元提供给患者的大多数药物,都是用于无法治愈的患者,最终它们会失败。就横向思考如何产生影响而言,似乎重要的是要问:我们能从中了解到为什么抗癌药物会失败?

第二件事是我们不关注任何一种药物如何失败的相对特定的问题。例如,针对表皮生长因子受体的药物为何由于获得对患者最初接触的药物具有抗性的特定突变而停止工作的原因,已经进行了大量研究。

这并不是每种情况下如何产生抗药性,而是增加抗药性的通用机制(如果有)。我们对许多药物是否都存在一个基本过程并且是否适用于许多癌症可能引起这些特定耐药性突变的出现更加感兴趣。

最后一个原因是由于我早在2001年的想法。我想知道这种由压力引起的诱变的过程是因为我是达尔文原理,自然选择的基本信奉者,而遗传多样性从根本上推动了进化。

从理论上讲,突变过程本身在很大程度上是被动的和随机的,并且是环境所施加的选定压力雕刻出了有序的或明显无序的混乱。

考虑到一般的癌症,很明显,突变确实很重要。同样清楚的是,在许多情况下,我们在诊所中可以观察到的癌症极为严重地错乱了,它总是使我感到困惑,因为癌症如何忍受这种程度的持续基因不稳定。

因此,我想到的是,也许他们的突变本底率没有不断提高。也许我们观察到的是一条生活轨迹的历史记录,在某些压力情况下,可能会有一个很高的突变率脉冲,然后稳定下来。

该突变率稳定了,但是现在它具有癌症基因组的全新配置。如果突变不是固定的,随机的和连续的,而是波澜起伏,那么进化生物学家将其描述为咸潮或变异的尖峰,那么下一个问题是:如果变异本身是以适应性为代价的,那没有道理吗?它显然做到了。

那就是我们使用化学疗法的方式。它们会导致癌症消退,因为我们超载了突变。使用这种方法,有道理,达尔文提出的选择过程和对随机突变过程的反馈之间将存在某种关系,这样,有机体就可以忍受更高程度的突变率,但是只有在有回报的情况下。这给出了本来无法忍受的情况下的逃生路线。

推论是,在一个完美的世界中,假设一个生物现在已经完全适应其环境,大概在该状态下发生的任何突变都只会是有害的。只有一种方法可以走下去。在理想的环境中,突变率会非常低。

您有两个极端。首先,在恶劣的环境中,即使突变是令人讨厌的,在这种情况下,这也是生存的唯一途径。在另一个极端,您拥有一个完全令人满意的环境,在这种情况下,任何突变率可能都不是一件好事。这只会导致不利。

因此,考虑到这一概念,我们提出了一个问题:癌症环境中的药物暴露是否与突变率增加的证据间接相关?这就是一切的开始。

癌症转移

什么是应激诱导的诱变?它如何在癌细胞中发生?

应激诱导的诱变是癌细胞,细菌或实际上是任何活生物体中的过程,因此,暴露于恶劣或不利的环境中会导致细胞核内突变率增加。

在细菌和酵母菌中已经观察到该一般原理。诸如热应激,营养缺乏和接触药物等因素都可能导致这种情况。我们证明了,如果您服用癌细胞并将其暴露于多种药物中,您可能会看到类似的现象-癌细胞内部突变率增加。

整个研究是关于尝试了解发生这种情况的机制。我们追求的是多种不同情况下的共同点,而不是针对一种药物和一种癌症类型的特定机制。我们想找到与多种癌症类型和不同压力有关的东西。

该论文的第一作者是一位出色的研究人员,名字叫Arcadi Cipponi。他问了一个问题:如果我们单独敲除人类基因组中的每个基因,我们是否会发现对于出现多种抗药性至关重要的基因?

我们称它们为促进基因,因为它们并不直接导致抗药性,但它们增加了抗药性出现的可能性。事实证明,mTOR基因可以做到这一点,这是一个令人惊讶的结果,因为它实际上是一种癌基因。

mTOR推动癌细胞的生长,因此敲除mTOR会增加癌症幸存的可能性这一想法实际上是自相矛盾的。但是我们在mTOR等基因中看到了这一点。关于mTOR,我们知道的另一件事,使它成为了一个非常令人着迷的选择,它一直是进化上一直保守的直至酵母。

酵母具有人类mTOR基因的对应物,在这里它可以被认为是进化变阻器。这种压力感应变阻器实际上使这些生物处于所谓的“ dauer”状态,这是许多原始生物和低等生物用来在恶劣环境中生存的一种休眠状态。因此,在这种特殊情况下,它是一个不错的选择。

应激诱导的诱变与细菌抗性相比如何?

我们在所研究的癌症范围内发现的特定途径似乎依赖于该mTOR基因。细菌中的mTOR似乎并不直接参与其中,但是已经描述了其他一些系统,它们似乎在协调细菌中的压力感应诱变。

其中之一,大概是20年前描述的,被称为SOS regulon。这是某些细菌内部的一种分子回路,似乎增加了生活在恶劣条件下的细菌的突变率。

通常,我们认为诱变是一个复制问题,并且随着细胞分裂,您会随机获得突变。因此,如果增加分割率,则会得到更多的突变。但是,在这种特定情况下,他们看到了固定相诱变-随着细胞开始变慢,他们看到错误蔓延到显然没有分裂的细胞中。

这真的很有趣,因为如果您从进化的角度考虑它,如果您是一只坐在盘子上的鸭子,而不是因为条件苛刻而分裂,只有通过突变,您才有可能逃脱和长养。因此,有一种像细菌一样的生存机制是有意义的。

细菌抵抗力

您如何调查治疗抵抗力?

我认为有一个实验对于这个概念确实很重要,我们早就做了。我们观察了暴露于药物的人体组织,来自临床试验的人类肿瘤以及我们自己的培养系统,并非常清楚地表明了这种诱因,使突变率增加。

在关键实验中,我们取出了具有抗性并具有增加的突变率的细胞,并去除了药物。然后,我们研究了细胞在没有导致突变率增加的恶劣环境下的行为。

我们发现的是另一个悖论。现在这种细胞在存在药物的情况下表现更好,大概是因为它们正在突变,因此在细胞群中产生了抗药性突变。这些细胞能够存活,在大多数情况下通常会被药物灭绝。但是当我们把药物拿走时,细胞正在缩。他们受到严重破坏。

这告诉我们,在没有选择的情况下,这种突变率或细胞内部正在进行的过程会导致适应性下降。牢房有一个缺点。

如果您回到最初的想法,增加的突变率会导致适应性下降,因为在大多数情况下,随机突变只会破坏某些东西。这有点像您带手表,并且滴答声非常好,但是您用大锤击打了它,可能是它无法更好地工作。它可能会崩溃。

推论也是正确的。如果您拿着一块破损的手表,然后用锤子敲打它,则很可能无法修复。但是,如果用锤子敲打损坏的手表,则比没有任何干预的情况下自发启动的可能性更大。这就是在这里运行的逻辑。

因此,当我们拿走那些药物时,我们发现这些细胞正在挣扎。这是一个非常重要的发现,因为它不仅表明癌细胞在苛刻的条件下还可以耐受变异性,并为它们提供了优势,而且在没有选择药物的情况下,它实际上成为了对细胞的限制。

这有两个很大的含义。首先是抵抗不是一个过程,而是两个。您将获得抗药性突变的最终产物,该突变导致细胞不再对药物产生反应,但是在此之前,存在一个阶段,在该阶段中,细胞易受伤害,因为它们的突变率提高了。这代表了组合药物的治疗机会之窗。

在初始阶段,突变率的适应性惩罚与产生抗性突变体的适应性优势之间存在紧张关系。但是,在较长的阶段中,可会向下拨回,以使单元在新的适应配置中再次变得稳定。

我们通常观察到的是最终过程,但是在这段时间之间有一个机会窗口可以做一些阻止耐药细胞出现的机会。

什么是mTOR,为什么它对您的发现至关重要?

mTOR是增长途径的关键枢纽,可充当外界条件的传感器。它感觉到从营养剥夺,环境压力,酸度,缺氧到因药物而关闭生长因子途径等所有方面。

mTOR的下游是整个基因盒的调节,这似乎对DNA修复很重要。一旦抑制了mTOR,就可以提高突变率或突变不能自我修复的事实。我们观察到,在多个癌细胞系,大型数据库以及人类系统中,这是一致的。

关于mTOR的另一件事是它是可药物治疗的。目前市场上有针对mTOR的癌症试验和药物。

这真的很重要,因为我们要说的是,如果您使mTOR沉默,则会增加耐药率,并且我们拥有使mTOR沉默的药物。

我们认为,这是临床上针对mTOR的药物通常具有短期缩小肿瘤的效果,正如您可能期望的那样,但是我们随后观察到客观反应和无进展生存期的改善。您需要更长的时间,直到肿瘤开始生长。但是,真正的研究表明对整体生存率有影响。

这表明肿瘤正在迎头赶上。经过最初的反应后,药物实际上正在失去对治疗反应早期所取得的基础。这可能是因为沉默该途径会加速抗药性和适应性的出现,并使癌症的发展和演变加速至更具侵略性的状态。

尽管不是一件好事,但它确实解释了过去15-20年间使用mTOR拮抗剂以及上游途径(PI 3-激酶途径)的拮抗剂的一些有趣发现,它们也具有导致短路的特性。长期生存,而不是长期生存。

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