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研究人员解决巴顿病中的CNL6之谜

巴顿病是由13种罕见的,遗传上不同的疾病组成的家庭。总体而言,它们是儿童神经退行性疾病的最普遍原因,在美国影响每12500例活产中的1例。Batten疾病基因之一就是CLN6。这个基因的突变如何导致该疾病一直是一个谜,但是由贝勒医学院的研究人员领导并发表在《临床研究杂志》上的一项研究揭示了缺陷性CLN6如何导致巴滕病。

第一作者Lakshya Bajaj博士说:“患有Batten病的人的细胞清除细胞废物的能力有问题,然后这些废物积累到有毒水平。”贝勒的Sardiello。Bajaj目前是哈佛医学院的博士后。

在细胞中,溶酶体处理细胞废物。它们是含有酶的囊,酶是一种蛋白质,可以将废物分解成细胞可以回收或丢弃的组成成分。在由CLN6突变引起的Batten疾病中,溶酶体无法有效处理废物,原因不明。这导致废物堆积。巴顿病是一种溶酶体贮积病。尽管所有类型的细胞都可能受到溶酶体废物管理缺陷的影响,但脑细​​胞,神经元特别容易受到影响。

Bajaj说:“神经元中的废物积累扰乱了许多细胞过程,最终导致细胞死亡。这导致了在巴顿病患者中观察到的运动,身体和智力能力的逐步退化。”

CLN6:巴滕疾病难题的另一部分

CLN6与Batten病的联系有点神秘。这种蛋白在溶酶体中没有发现,但是在内质网中,是细胞内部的一种结构,在这种结构中可以形成包括溶酶体酶在内的蛋白质。内质网与溶酶体是分开的。那么,位于溶酶体外部的蛋白质中的缺陷如何干扰溶酶体功能呢?

Sardiello实验室以前曾解决过一个类似的谜团,涉及CLN8,CLN8是位于内质网的另一种蛋白质,其突变也导致了一种Batten疾病。

“我们表明CNL8协助溶酶体酶从内质网到溶酶体的途中离开。当CLN8有缺陷时,酶从其合成位点到最终目的地的运输是不足的,溶酶体最终的酶较少与之合作。”贝勒大学分子与人类遗传学副教授萨迪耶洛说,他是这项工作的通讯作者。

CLN6和CLN8一起工作

由CLN8突变引起的Batten疾病的临床表现与由CLN6缺陷引起的Batten疾病的临床表现非常相似。这些和其他证据使研究人员怀疑CLN6和CLN8可能正在协同工作。

他们的研究表明,CLN6和CLN8确实相互作用,形成分子复合物,该复合物在内质网收集溶酶体酶并介导其向溶酶体的运输。

“我们建议CLN8和CLN6一起将酶聚集到一个枢纽中,这是一种'公交车站'。然后,CLN8护送巴士上的酶到达溶酶体,而CLN6留在巴士站。CLN8在输送酶后返回巴士站,然后重复此过程。”“当CLN6有缺陷时,酶不能有效地集中到公交车站,而更少的酶被运输到溶酶体。”

研究人员对寻找其他因素是否参与将酶运输到溶酶体感兴趣。例如,是否存在其他溶酶体酶的“总线导体”或“牧民”,如果存在缺陷,也可能导致巴顿病。

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