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古代疾病可能会增强对鼠疫的抵抗力

研究人员发现,由于生存在鼠疫中的进化压力,地中海人口可能更容易患上自身炎症性疾病。由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国家人类基因组研究所(NHGRI)的科学家进行的这项研究确定,导致称为家族性地中海热(FMF)的疾病的特定基因组变异也可能赋予鼠疫抗性。

研究人员建议,由于这种潜在的优势,几个世纪以来,在地中海人口中积极选择了导致FMF的基因组变异。研究结果发表在“ 自然免疫学 ”杂志上。

几个世纪以来,人类与微生物病原体之间进行了生物军备竞赛。这场进化之战是人类免疫系统与试图入侵我们身体的微生物之间的战斗。微生物以多种方式影响人类基因组。例如,它们可以影响随着时间的推移在人类群体中积累的一些基因组变异。

NHGRI科学主任,论文的合著者Dan Kastner博士说:“在这个新的大流行时代,了解微生物与人类之间的相互作用变得至关重要。” “我们可以亲眼目睹进化的过程。”

一种这样的微生物就是鼠疫耶尔森氏菌,这种细菌病原引起了一系列有据可查的牛瘟鼠疫流行,导致超过5000万人死亡。

就像瘟疫一样,FMF是一种古老的疾病。它是最常见的周期性发烧综合征,而FMF的症状包括反复发烧,关节炎,皮疹和遍布心脏,肺和腹部器官的组织炎症。FMF也可能导致肾衰竭甚至死亡,如果不进行治疗。该病遍及地中海地区,主要影响土耳其,犹太,亚美尼亚和阿拉伯人口。

MEFV基因中的基因组变异会导致FMF。MEFV编码一种称为吡啶的蛋白质。在健康人中,吡啶在人体的炎症反应中起作用。当存在免疫反应时(例如,在感染的情况下),会激活Pyrin。吡喃酮会增加炎症和炎症相关分子的产生。

相反,由于MEFV基因的基因组变异(突变),FMF患者产生异常的吡啶。突变的吡啶不需要激活感染或其他免疫触发剂。相反,它能够直接使人们容易出现发烧和发炎的情况。

该MEFV突变也有其他常用属性。研究人员已经发现,仅具有导致FMF 的MEFV基因组变异的一个拷贝的人就不会患上这种疾病。另外,在进行有效治疗之前,一式两份的人到40岁时死亡率很高,但通常寿命足以生育。

尽管存活率较低,但几乎有10%的土耳其人,犹太人,阿拉伯人和亚美尼亚人携带至少一份导致FMF的基因组变体。如果机会是唯一因素,则该百分比将低得多。

研究人员提出,更高的百分比是自然选择积极的结果,自然选择是一个进化过程,推动特定基因组变异和性状的增加,在某种程度上是有利的。

该论文的高级作者Jae Jin Chae博士说:“就像镰刀状的细胞性状一样,因为它可以预防疟疾,因此被积极选择,我们推测FMF中的突变体吡啶可能以某种方式对地中海人口有所帮助。”以及NHGRI代谢,心血管和炎症疾病基因组学部门的科学家。“突变的吡啶可能正在保护他们免受致命的感染。”

研究小组选择了臭名昭著的鼠疫鼠疫耶尔森菌,作为推动地中海人口中FMF突变进化选择的一种可能。

事实证明,鼠疫耶尔森氏菌含有一种特定分子,该分子在健康个体中会抑制吡啶的功能。在这种情况下,病原体会抑制人体对感染的炎症反应。这样,身体无法抵抗。

Daniel Shriner说:“炎症是白细胞保护人体免受感染的过程。从宿主的角度来看,炎症有助于我们生存。从细菌的角度来看,炎症可以通过任何可用的方法来规避。” NHGRI基因组学与全球健康研究中心研究员,博士。

鼠疫耶尔森氏菌影响FMF中突变的蛋白质这一事实令研究人员感到震惊。他们认为,导致FMF的基因组变体可以保护个人免受鼠疫耶尔森氏菌引起的鼠疫的影响。

进化会促使一种疾病与另一种疾病作斗争的想法似乎违反直觉。但这归结为最糟糕的选择。

几个世纪以来,鼠疫鼠疫的平均死亡率高达66%,而即使携带者频率为10%,也只有不到1%的人口患有FMF。从理论上讲,进化的几率对后者有利。

但是首先,研究小组必须验证导致FMF的两个基因组变异体是否确实在地中海种群中进行了阳性选择。

为此,他们对2,313名土耳其人进行了基因分析。他们还检查了352个古代考古样本的基因组,其中包括来自基督教时代之前的261个。研究人员测试了两组样本中是否存在两种导致FMF的基因组变异。他们还使用种群遗传学原理和数学模型来预测导致FMF的基因组变异的频率如何随代变化。

NHGRI的副研究员Elaine Remmers博士说:“我们发现这两种引起FMF的基因组变体都出现在2000年前,就在查士丁尼瘟疫和黑死病之前。这两种变体都与阳性选择的证据有关。”代谢,心血管和炎症疾病基因组学科。

然后,研究人员研究了鼠疫耶尔森菌如何与导致FMF的基因组变体相互作用。他们从FMF患者身上提取了特定的白细胞样本。此外,他们还从仅携带一份基因组变体的人那里取样(因此,不会患病)。

研究小组发现,鼠疫耶尔森氏菌并不能减轻从FMF患者和具有一拷贝导致FMF的基因组变异的人获得的白细胞中的炎症。这一发现与鼠疫耶尔森氏菌减少了无FMF相关突变的细胞中的炎症事实形成了鲜明的对比。

研究人员认为,如果鼠疫耶尔森氏菌不能减轻FMF患者的炎症,那么这可能会增加病原体感染患者的存活率。

为了检验这一假设,研究人员对导致FMF的基因组变体进行了基因改造。他们用鼠疫耶尔森氏菌感染健康和基因工程小鼠。他们的结果表明,与感染健康小鼠相比,具有导致FMF的基因组变异的感染小鼠存活率显着提高。

这些发现结合在一起表明,几个世纪以来,在土耳其人口中积极选择的导致FMF的基因组变体在提供对鼠疫耶尔森氏菌感染的抗性中起作用。对于其他地中海居民是否同样如此,还有待观察。该研究提供了微生物对人类生物学的出乎意料的长期影响。

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