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蛋白质的3-D结构揭示了阿尔茨海默氏病毒性的新机制

患有阿尔茨海默氏病(AD)的人的大脑正在缓慢且不可避免地耗尽神经元,这导致与这种情况相关的记忆力和认知功能的特征性丧失。但是,神经元死亡的原因仍然未知。可用的治疗旨在减缓痴呆的发展,仅有助于改善短期生活质量。因此,治愈AD的疗法是尚未满足的医学需求。

由纳塔利娅·卡鲁拉(Natalia Carulla),IRB巴塞罗那校友会,波尔多欧洲化学和生物研究所(IECB)前小组负责人,现任Grup CIEF项目经理的研究人员首次揭示了淀粉样β(Aβ)的原子结构。蛋白质组装。对这种结构的了解揭示了这些组件的新的毒性机制,具有破坏神经元膜,使水和离子通过它并导致这些细胞死亡的能力。一些研究提出Aβ 蛋白的相互作用神经元膜的变化是AD中观察到的神经元死亡的原因。然而,Aβ蛋白是困难的治疗靶标,因为它是“粘性的”并且自组装,采用不同的形状和大小。

Carulla解释说:“了解这些蛋白质集合体的特征,例如组成它们的分子数量及其所采用的形状,对于设计有效的治疗策略至关重要,该策略针对的是负责AD中神经毒性的Aβ集合体形式。”

确保Aβ形式稳定的体外方法

为了解决这些构象的不稳定性,研究小组首先在模拟神经元膜的简化模型系统中体外研究了Aβ蛋白,以开发条件来制备具有均匀组成和形状的稳定Aβ形式。一旦确定了成分,他们便研究了其神经毒性的结构和模式,建立了构成Aβ集合的所有原子的3-D排列。

该论文的第一作者索尼亚·西达(Sonia Ciudad)和爱德华·普伊格(Eduard Puig)说:“我们的研究表明,某些Aβ关联可以穿透神经元的膜,改变其渗透平衡,从而触发其死亡。” Ciudad是IRB Barcelona的校友,目前是Werfen公司Biokit的研发科学家;Puig现在是巴塞罗那IRB不对称合成研究小组的博士后。

针对膜孔,避免神经毒性

这项研究突出了两个Aβ蛋白集合体,一个由四个Aβ蛋白组成,另一个由八个组成,它们的排列具有破坏细胞膜的能力,建议将它们作为引起AD神经的候选基因。

进一步的工作应侧重于防止这种合奏形成的方法,从而防止膜破裂。当前,该领域的药物发现管道不包括任何靶向膜相关Aβ组件的药物,因此该发现可能是AD治疗的重大突破。

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