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小鼠和其他哺乳动物中神经元病毒操纵的新策略

检查大规模基因组在特定情况下或特定细胞群体中产生的RNA转录本的大规模研究(也称为转录组研究)最近引起了新的兴趣。这些观察结果可能有助于了解与特定神经精神疾病相关的基因在不同类型的细胞中何时何地表达。

为了设计出有效的神经精神疾病治疗方法,医学专家首先需要能够更好地了解与之相关的神经和遗传机制。这可以通过针对和操纵人类,非人类灵长类动物和其他哺乳动物的大脑中特定的神经元亚型来实现,以研究动物的行为并确定可能在特定的神经精神疾病中起作用的细胞。

斯坦利精神病学研究中心(博德学院)和美国其他研究所的研究人员最近设计了一种新的病毒工具,用于操纵小鼠,非人类灵长类动物和人类中的神经元。在《自然神经科学》上发表的论文中概述了他们的方法,该方法需要使用病毒载体,该病毒载体是通过鉴定将病毒表达限制在所需靶细胞类型上的短DNA序列开发的。

负责这项研究的研究小组负责人乔丹·迪米施施泰因(Jordane Dimidschstein)告诉《医学快报》说:“我们将精力集中在一种特殊类型的细胞上:快速加标的中间神经元。” “这些神经元对本地网络具有强烈的抑制作用,其功能障碍直接涉及神经系统疾病和神经精神疾病,包括Dravet综合征,局灶性癫痫,ASD和精神分裂症。因此,特别重要的是控制其活动用于基础研究和临床应用。”

Dimidschstein和他的同事进行的这项研究的主要目的是开发一种病毒工具,该病毒工具可用于研究各种环境中各种神经精神疾病的神经基础。为此,研究人员使用了一类称为腺相关病毒的病毒载体,可用于进行研究和对人类进行基因治疗。

“将重组腺相关病毒(rAAV)工程化以靶向小鼠中特定的细胞亚型,无疑将使研究人员的生活更加轻松(即,任何人都倾向于通过简单的病毒注射而不是复杂的转基因品系来产生),但真正的影响将是来源于在遗传获取受到限制的物种中采用这些工具。” “因此,我们将精力集中于鉴定在哺乳动物基因组中具有高度保守性的调控序列。”

Dimidschstein和他的同事采用的策略似乎非常有用。实际上,发现他们鉴定出的病毒载体在多种物种(包括大鼠,mac猴,猕猴和人类)中保持了特异性。

为了证明载体对人类的特异性,研究人员直接在人脑组织上进行了实验。他们使用了从接受切除手术的患者身上收集的薄组织样本,然后将其保存在培养条件下并暴露于病毒。这使他们能够以相当高的置信度来探索病毒载体对人类的适用性,并收集证明该载体实际上可以用于治疗的证据。

迪米施施泰因说:“我们的增强剂提供了靶向和选择性操纵三个功能不同的神经元群体的手段。” “由于该方法不依赖于复杂的遗传策略,因此这些工具可以跨物种使用,并且可以被神经科学界用来调查这些细胞类型在小鼠以外的正常和病理环境中的作用。例如,比较它们在小鼠和非人类灵长类动物之间的皮质功能中的作用(直到现在还不可能)可能会导致有见地的发现。”

他们确定的增强子被发现至少部分负责控制快速加标的中间神经元群体中Scn1a的表达。虽然发现表明快速加标中枢神经元的异常功能在Dravet综合征(一种严重的癫痫病)中起关键作用,但其他表达Scn1a基因的神经元群体也可能影响其进程。

使用这组研究人员设计的策略,精确绘制出不同大脑区域内调节元件的活动图,可能会导致有关其他神经元群体在Dravet综合征以及其他神经精神疾病中发挥作用的新发现。这最终可以帮助开发针对这些疾病的更有效,更全面的治疗方法。

“到目前为止,遗传研究几乎只集中在基因编码序列的改变上。全基因组测序现已达到可以系统地查询非编码区的调节作用的地步,从而为系统地绘制疾病图谱提供了可能。会导致导致神经系统疾病的非编码突变。” “我们的方法通过提供系统的方法来确定特定基因的非编码区的调节功能,对此进行了补充。”

Dimidschstein和他的同事最近发表的论文介绍了一种有前途的方法,该方法很快将用于基于腺相关病毒载体的使用来更深入地研究不同神经精神疾病的神经和遗传基础。研究人员现在正在尝试识别,开发和验证可用于操纵人脑中其他神经元种群的其他病毒工具。

迪米施施泰因说:“通过扩大努力,我们打算为神经科学界开发一个工具箱,以获取神经元的任何亚群,而不论物种包括人类是否具有空前的特异性。” 这些努力构成了人们期待已久的关键,它将释放出精密医学和基因治疗的潜力。”

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