您现在的位置是:首页 >新闻频道 > 新闻 > 2019-11-04 10:49:20

修饰蛋白逆转实验大鼠肝硬化

根据约翰·霍普金斯大学研究人员领导的一项研究结果,一种经过修饰以增加其在血液中循环时间的蛋白质似乎可以逆转大鼠的肝纤维化和肝硬化。

研究人员说,这项发现在3月3日的《肝病学》早期预览版上已提前发表,这为全球数千名患有这些无法治愈的疾病的患者寻求潜在的治疗方法。目前,除了肝移植以外,几乎没有有效的治疗方法,也没有治愈方法,因为肝移植有其自身的风险,而且常常会失败。

“我们的发现表明,使用经过修饰的蛋白治疗剂可以有效治疗甚至可以逆转实验性大鼠肝硬化的破坏作用,这种蛋白治疗剂可以通过定点结合聚合物来增强其活性,从而大大延长其停留时间”,约翰·霍普金斯大学威尔默眼科研究所纳米医学中心主任贾斯汀·汉斯(Justin Hanes)博士说。“这种方法具有巨大的潜力,可以帮助患有这种破坏性疾病的人,也可能对数百万在纤维化起重要作用的其他疾病的患者有帮助。”

肝纤维化及其更严重的形式肝硬化是由肝脏中形成的疤痕组织引起的,通常由慢性酒精滥用,感染和自身免疫性疾病引起。当一种称为“肝星状细胞”的肝细胞被“激活”并过量产生称为细胞外基质的将细胞结合在一起的蛋白质的严格网络时,就会发生肝脏渐进性硬化,这是疾病的标志。

约翰·霍普金斯大学医学院放射与放射科学系助理教授Seulki Lee博士说,能够扭转肝硬化,尤其是在晚期,将是一大福音。“这是因为数十年来,肝纤维化和肝硬化可能无症状,”李说。“许多患者只有在病情严重时才寻求治疗,这时他们是唯一的选择。”

Lee告诫说,然而,他的团队的工作距离对患者的任何可能应用都是数年之久。

十多年来,科学家们知道一种称为肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的蛋白质,简称TRAIL,可以特异性杀死活化的肝星状细胞,这些细胞生成过量的细胞外基质,从而保护肝脏中的健康细胞。但是,Lee解释说,TRAIL迄今已被证明无法用于临床,因为在动物研究中,血液中的酶会在有时间起作用之前迅速将其降解。

为了寻求延长TRAIL半衰期或保持其在血液中完整的时间的方法,Lee和他的同事在TRAIL上涂了聚乙二醇(PEG),聚乙二醇是一种合成聚合物,被广泛用作护肤霜中的防腐剂,润滑剂和成分,并且已经被用于延长治疗中性粒细胞减少症,血友病和类风湿关节炎的少数药物的血流寿命。

Lee说,最初的实验表明,这种“聚乙二醇化的” TRAIL在猴子体内的半衰期为八至九小时,而未修饰的蛋白质不到30分钟。当科学家用改良的TRAIL给患有肝纤维化的大鼠静脉注射10天时,这些动物的活化的肝星状细胞死亡。通过对抗这些坏细胞,纤维化的迹象开始减弱。进一步的研究表明,与纤维化相关的多个基因活性降低,并且这些基因产生的蛋白质逐渐消失。

李说,晚期肝硬化大鼠的发现相似。此外,当研究人员在显微镜下检查啮齿动物的肝脏组织时,他们发现用PEG化TRAIL治疗的动物的胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白沉积物较少,从而提供了该疾病实际上已被逆转的证据。

进一步的实验表明,聚乙二醇化的TRAIL选择性杀死了培养皿中生长的人激活的肝星状细胞,而正常肝细胞没有受到损害,这表明这些动物模型中的发现可以应用于毒性有限的人肝。

Lee说,研究团队希望在未来两年内开发PEG化TRAIL用于人类患者的临床试验。他补充说,一些初步数据表明,修饰的蛋白质还可以治疗其他纤维化疾病,例如胰腺或肺纤维化,但也没有有效的治疗方法。

Lee最终说:“最终,我们也许能够将PEG化TRAIL开发成可以治疗许多不同病症的通用抗纤维化药物。”

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