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镰状细胞疾病的基因治疗工具向前发展

彻底重新设计的病毒载体可以改善治疗基因向镰状细胞病患者的传递。根据动物模型的测试,新载体将纠正基因整合到骨髓干细胞中的效率是传统载体的十倍,并且其携带能力高出六倍。

已经用于递送镰状细胞疾病的基因疗法的常规载体具有相反的结构方向。这种方向迫使病毒载体制造机器逆向读取治疗基因,导致病毒滴度和转导效率低于正向方向。几十年来,反向定向的缺点被接受,因为它是防止归因于RNA剪接的持久性问题的便捷方法。

基本上,用基因疗法治疗镰状细胞疾病需要递送载体的各种成分包括内含子2。这是另一个关键成分β-珠蛋白基因高水平表达所必需的。但是,如果将内含子2留在自然的正向方向上,则会在正常的向量准备过程中被“剔除”。

为了向前推进β珠蛋白基因的传递,从两种意义上讲,美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员一直在研究一种独特的解决方法。美国国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)细胞和分子治疗分部主任John Tisdale医学博士致力于创建一种病毒载体,该载体能够使内含子2完整无损,但又融合了新的前向性β -球蛋白向量。

与旧的载体相反,新的β-珠蛋白载体的基因序列或“消息”被向前读取,从而使基因翻译方法变得不那么复杂。

Tisdale说:“我们的新载体是镰状细胞疾病基因治疗领域的重要突破。” “这是一个新兴的障碍,代表了我们生产用于治疗这种破坏性疾病的大容量,高效载体的能力的显着提高。”

有关新载体最新工作的详细信息出现在10月2日的《自然通讯》上的一篇题为“ 开发用于血红蛋白疾病的前瞻性治疗性慢病毒载体 ”的文章中。该文章指出,这种新载体易于制造且便宜。

该文章的作者写道:“在这里,我们报道了一种具有临床意义的前向性表达β-珠蛋白的载体,该载体对人源化小鼠和恒河猴的长期造血繁殖细胞具有更高的载体滴度和四至十倍的转导效率。” 。“插入Rev反应元件(RRE)可以保留内含子2,并且在移植的猕猴和人SCD CD34 +细胞中观察到β-球蛋白的产生。”

新的载体还显示出长寿的能力,在移植四年后仍保留在原位。研究人员还发现,与传统载体相比,它们的产量要高得多,从而有可能节省时间并降低与大规模载体生产相关的成本。

使用逆向载体治疗镰状细胞疾病和β地中海贫血的基因疗法试验在很大程度上令人鼓舞。但是研究人员建议,可以通过优化靶细胞的收集,加工和转导来获得更好的结果:“事实上,在初步基因治疗试验中,低于预期的基因转移水平可能是载体拷贝数减少的结果,因为反向珠蛋白载体在原代人造血干细胞中具有较低的载体滴度和较低的转导效率,这限制了它们的临床前景。我们假设反向定向会阻碍病毒制备和载体转导。”

新载体的开发可以使镰状细胞疾病的基因治疗更加有效,并为更广泛地使用它作为治疗痛苦的,威胁生命的血液疾病的方法铺平道路。镰状细胞病影响了美国约100,000人和全球数百万人。

蒂斯代尔说:“我们的实验室近十年来一直致力于改善β珠蛋白载体……最终决定尝试一些根本不同的方法,并且奏效了。” “这些发现使我们更接近针对血红蛋白疾病的治愈性基因治疗方法。”

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