您现在的位置是:首页 >新闻频道新闻 2019-11-14 10:09:51

基因组蝴蝶效应始于端粒 扩散影响细胞命运

蝴蝶翅膀的抽搐可以引发一系列越来越重要的事件,最终导致深刻而深远的变化。这是任何蝴蝶效应的要旨,无论是飓风的形成,好莱坞电影的高潮,还是干细胞的分化。事实证明,干细胞的命运可以取决于一种蛋白质,该蛋白质停留在端粒中,但可以解释整个基因组的变化。

端粒重复结合因子1(TRF1)这种蛋白质可能以一种或另一种方式“抽动”。如果TRF1上调,则细胞可能会进入或维持多能状态。如果废除TRF1,则细胞可能会激活其细胞命运程序并趋向其分化状态。

在抽搐和细胞分化状态之间是一系列中间事件,西班牙国家癌症中心(CNIO)的科学家发现了这些中间事件。由玛丽亚·A·布拉斯科(MaríaA. Blasco)博士领导的这些科学家发现,TRF1调节含有端粒重复序列的RNA(TERRA),后者是端粒转录而成的长非编码RNA。TERRA通过聚梳蛋白作用于多能性的关键基因,聚梳蛋白控制着决定早期胚胎中细胞命运的程序。

根据Blasco及其同事的说法,TERRA解释了多梳基因组范围内的全基因组结合以及多能性基因上的多梳H3K27me3阻抑标记的积累。在8月20日发表在eLife上的一篇论文中(“ T ERRA通过TRF1依赖性的PRC2募集调节多能细胞的转录景观 ”),科学家报告说这些表观遗传学变化有助于使小鼠胚胎干细胞保持幼稚的状态。

“我们发现,TERRA在多能细胞中的多梳和干细胞基因上富集,而TRF1的废除导致TERRA水平提高和与这些基因的更高TERRA结合,这与细胞命运程序的诱导和幼稚状态的丧失相吻合。 ”,该文章的作者写道。“这些结果与一个模型相一致,在该模型中,TERRA水平上依赖TRF1的改变将多梳状募集调节为多能性和分化基因。”

大约15年以来,人们已经知道如何通过作用于某些基因来将多能性的能力返回给细胞。但是,研究人员注意到,如果关闭TRF1基因,则此配方无效。此外,当诱导多能性时,TRF1是最活化的基因之一。这些事实引起了研究人员的兴趣。为什么仅在端粒中发现其产物TRF1激活这么多,这对多能性必不可少?

该研究的资深作者,CNIO端粒和端粒酶集团负责人布拉斯科说:“我们无法理解与端粒维持有关的基因如何对多能性等全球性过程产生如此深远的影响。”

为了找到解释,Blasco及其同事决定通过分析防止TRF1表达的情况下整个基因组表达的变化来进行随机搜索,就像盲目地将一个大网抛入大海以查看其中的内容一样。 。“我们看到TRF1发挥了巨大但非常有组织的作用,” Blasco解释说。

许多基因的表达发生了改变,其中超过80%与多能性现象直接相关。研究人员还指出,这些基因中的许多基因都受到多梳蛋白的调控。这种蛋白复合物在胚胎发育的早期阶段非常重要,它可以指导细胞分化为成体的不同细胞类型。

但是他们仍然不了解polycomb和TRF1之间的联系是什么。然而,去年,布拉斯科(Blasco)的小组发现端粒中产生的TERRA分子与聚梳连通,并且它们一起参与了端粒结构的构建。

研究人员决定分析T​​ERRA与整个基因组之间的相互作用,果然,他们发现TERRA附着在由多梳调控的相同基因上。这表明TERRA是TRF1与多能性之间的联系。

研究人员在eLife中指出,TRF1 “通过一种新颖的机制改变了这些细胞的表观遗传结构,从而对多能细胞的转录产生了蝴蝶效应,这涉及到TERRA介导的多梳作用的改变。”

正如该研究的第一作者RosaMarión博士所解释的那样:“这些发现告诉我们,TRF1对于重编程专门细胞和维持多能性至关重要。”通过窥视多能性黑匣子,Blasco小组可能有助于促进再生医学的应用,例如使用器官培养进行移植。

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