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实验室小鼠的微生物组在野外散步

美国国立卫生研究院的科学家已经开发出一种新的小鼠模型,可以帮助改善这些宝贵的实验室测试动物与人类健康和疾病以及人类疗法的相关性。研究人员称它们为“野生动物”的新小鼠已经获得了野生小鼠的微生物群,但保留了实验室小鼠的基因,因此可以很容易地对其进行修饰以进行研究。在两项针对自身免疫和炎性疾病以及败血症的治疗方法的临床前研究中,野生小鼠而非常规实验室小鼠的免疫反应反映了人类的免疫反应。

美国国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所(NIDDK)免疫学负责人医学博士Barbara Rehermann,医学博士说:“我们希望创建一种更像野外发现的老鼠的老鼠模型。”肝病科。“我们的基本原理是,通过与现实世界中的各种微生物接触,野生小鼠和人类的免疫反应和微生物区系可能以相似的方式形成。”研究小组在《科学》杂志上报告了他们对野生小鼠的发展和分析,在题为“ 野生小鼠出生的实验室小鼠具有自然微生物群并模拟人类免疫反应的论文”中。

在基本生物学过程的研究中,实验室小鼠具有不可估量的价值,但它们并不能完全反映野生小鼠或人类的生物学特性。这部分是由于小鼠和人类之间生理和遗传学的差异,也部分是由于常规实验室小鼠生活在远离自然环境条件的环境中。科学家指出:“哺乳动物及其免疫系统进化成能在微生物世界中生存和发展,并在经过消毒的环境中表现不同。” 因此,野生动物和实验室动物携带的细菌种群非常不同,包括细菌,真菌和病毒,统称为微生物组。即使保存在不同实验室中的基因相同的实验室小鼠也将具有不同的微生物群。

研究小组指出:“不同的微生物群有助于从基因相同的动物中获得可变的,有时甚至是矛盾的实验结果……” “进一步的复杂性是,常规的实验室微生物群即使在很小的干扰下(例如,将小鼠转移至同一设施内的不同屏障),也缺乏弹性和成分变化。总的来说,这意味着常规实验室小鼠的翻译研究价值有限“……例如,从小鼠的临床前研究过渡到人类的床边实践,其失败率很高……”。

为了生成一个与野生小鼠相比,其微生物群落(包括自然病原体)更类似于野生小鼠但易于工程化的小鼠模型,科学家将胚胎从实验室小鼠的普通C57BL / 6菌株转移到雌性野生小鼠中(家蝇))。随后,野生小鼠产生了C57BL / 6小鼠的一个独特的集落,即野生动物。

研究人员利用天然微生物和病原体来解决当前小鼠模型的缺点。[经Rosshart等人许可,科学(2019)转载]

实验表明,正如所希望的那样,这些野生动物获得了野生小鼠的微生物和病原体,并携带了与野生小鼠的肠道,皮肤和阴道极为相似的微生物群落。主要作者斯蒂芬·罗斯哈特(Stephan Rosshart)博士说:“健康的微生物组不仅对免疫系统很重要,而且对消化,新陈代谢,甚至对大脑也很重要,”他最近在NIDDK取得了奖学金,并将在德国开设一个新实验室。

研究人员还展示了在5代中以及对环境变化的响应中,野生生物群落的稳定性和复原力。给予7天的抗生素疗程后,普通实验动物的肠道菌群受到干扰,在撤回抗生素后无法恢复,而野生动物的菌群在最后一次抗生素治疗后14天内完全恢复。

在另一组实验中,给小鼠喂食高脂饮食(HFD)10周。饮食的变化与实验动物和野生小鼠的微生物群改变有关,但是当实验动物恢复正常食物后,实验动物的微生物群发生了显着变化并从基线周开始继续分化,而野生动物的微生物群变化更多。对HFD的反应适度,当恢复常规饮食后可完全康复。作者说:“天然细菌肠道菌群更具弹性,并且更适合小鼠肠道常规实验室菌群。”

然后,他们测试了野人对人类对潜在治疗策略的免疫反应的预测能力。为此,作者重新进行了两组临床前研究,其中用于靶向炎症和自身免疫环境中的免疫反应以及针对败血症的药物在小鼠中显示出了可喜的结果,但随后进行了测试时却产生了截然不同的威胁生命的反应。人类。为了了解野老鼠对原始临床前试验中使用的普通实验室老鼠是否会有不同的反应,研究人员用相同的药物处理了野老鼠和实验室老鼠。野生动物的免疫反应,而不是实验小鼠的免疫反应,概括了在临床试验中看到的人类反应,这可能会告知开发人员不要在人类中测试他们的治疗方法。

这组作者说:“因此,在选定的临床前模型中,与传统的实验室小鼠相比,野生动物能更好地概括人类的免疫反应。” “在两项临床前研究中,Wildling模型而非常规的实验室小鼠模型都表现出人类的反应,并且可以预防两项主要的失败的临床试验。”

作者认为,对野生小鼠进行更广泛的研究使用可以提高生物医学研究的有效性和可重复性。Rosshart表示:“野生动物模型可以帮助我们更好地了解导致疾病的原因以及可以保护我们免受疾病侵害的因素,从而使生物医学研究的许多领域受益。”

研究人员总结说:“鉴于微生物基因组对宿主生理的广泛影响,天然微生物群可能有益于不同的研究领域(例如,代谢和神经退行性疾病),也可能适用于其他动物模型。” “这样的模型可以增强研究机构之间生物医学研究的有效性和可重复性,促进发现常规实验室小鼠无法研究的疾病机制和治疗方法,并提高免疫学结果从动物模型到人类的可翻译性……我们期望由于免疫疗法,尤其是使用基于抗体的药物的免疫疗法正成为治疗包括移植排斥,移植物抗宿主病,癌症,

NIDDK主任格里芬·P·罗杰斯(Griffin P. Rodgers)表示:“我们一直在努力寻找有效的方法来缩短早期实验室发现与人类健康进步之间的差距,而野蛮模型有可能做到这一点。” “通过帮助预测人类的免疫反应,野生动物模型可能会导致重要发现,有助于治疗和预防疾病,并最终改善人类健康。”

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