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细胞通讯障碍触发遗传性肌肉疾病中的脂肪细胞积累

美国和西班牙的研究人员进行的研究发现,遗传性肌肉疾病(称为肢带型肌肉营养不良2型)(LGMD2B)的相对较晚发作的症状是由涉及修复肌肉的细胞类型之间的沟通问题引起的。小鼠研究和人体组织测试的结果表明,这种交流障碍导致一种称为纤维/脂肪形成前体(FAP)的细胞分化为脂肪细胞,这些脂肪细胞随着时间的流逝会形成脂肪沉积而不是新的肌肉。

“我们提出了一个前馈回路,其中反复的肌纤维损伤会触发慢性炎症,随着时间的推移,慢性炎症会创造一个促进FAP积累并分化为脂肪的环境,”遗传中心首席研究员Jyoti K. Jaiswal说道。儿童国家卫生系统的医学研究。Jaiswal是该团队论文的高级作者,该论文今天在《自然通讯》上发表,标题为“ 纤维生成原祖导致肢带型肌营养不良症2B的肌肉丢失。”

LGMD2B是一组由dysferlin基因突变引起的肌肉疾病之一,dysferlin是一种修复受伤的肌肉纤维所必需的蛋白质。缺乏dysferlin会损害肌纤维修复并引起慢性肌肉发炎。尚不清楚的原因是,鉴于患病的人出生时会缺乏dysferlin,典型的症状往往要到成年早期才会出现。作者评论说:“……缺陷不能解释患者或小鼠模型中晚期和突然的疾病发作,进行性或特定的肌肉受累情况。”

最近的研究已经发现脂肪沉积在有症状的神经营养障碍患者的肌肉组织和小鼠模型中。科学家写道,还发现力量锻炼会加剧患者的这种现象,“这提示肌纤维损伤与LGMD2B肌肉的成脂替代之间存在联系。” 研究小组的先前工作牵涉到一种蛋白质,称为膜联蛋白A2(AnxA2)与铁蛋白缺乏的肌纤维损伤和脂肪沉积之间的联系。基于这一发现,研究人员进一步研究了dysferlin丢失对肌肉组织中FAP细胞的影响。

他们的研究结果在神经营养不良患者和小鼠模型中发现,在缺乏铁蛋白障碍的情况下,肌肉逐渐增加了AnxA2的表达,AnxA2是一种蛋白质,也参与修复受伤的肌肉纤维。但是在功能障碍性疾病的背景下,AnxA2随着时间的推移在肌肉纤维外积累,并触发了肌肉内FAP数量的增加,并分化为脂肪细胞。该小组的实验表明,将纯净的非铁血性FAP暴露于AnxA2会导致自发的成脂FAP分化增加一倍。收集的数据提供了“直接证据,证明细胞外AnxA2不仅是必需的,而且对于驱动FAP介导的再生性神经营养不良性肌肉的体内成脂转化也足够。”

科学家们还表明,使用小分子抗癌基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂batimastat来阻断AnxA2或化学抑制成脂FAP分化都能有效地阻止成脂性肌肉损失。研究显示,Batimastat治疗可减少FAP的体外脂肪生成,并在体内抑制损伤触发的脂质形成。Batimastat在实验模型中还增强了肌肉功能。

该团队与巴塞罗那圣克鲁医院的同事合作,检查了LGMD2B患者的肌肉活检,这些患者有轻度至重度症状。他们发现,脂肪形成的沉积物起源于肌肉纤维之间的细胞外基质空间,其积累程度与疾病严重程度相关。在缺乏铁蛋白的动物模型中,肌纤维之间脂质积累的增加与疾病严重程度之间存在相似的联系。肌肉损伤可能会加速这一过程,从而在健康组织中被肌肉细胞占据的区域引发更多的脂肪形成替换。主要研究作者马歇尔·霍加斯(Marshall Hogarth)博士说:“成脂累积成为成核事件,导致患者肌肉功能突然下降。”

Jaiswal指出,研究结果指出了治疗相关性神经营养不良症的新方法。FAPs的积累和成脂分化是导致功能障碍性肌肉功能下降的原因。扭转这种状况可能会为LGMD2B疗法提供治疗,这是一种破坏性疾病,没有有效的治疗方法。”

作者总结说:“在这里,我们提供的证据表明,铁蛋白缺乏症的疾病发作和进展不仅由肌纤维和炎性细胞特异性缺陷驱动,而且还由细胞外生态位的形成导致肌肉驻留性FAP的增殖和成脂分化而引起。” “…障碍症是由肌纤维特异性缺陷引起的,但肌纤维,炎性细胞和FAP之间的细胞相互作用受损是导致疾病发作和严重程度的原因。这种对疾病的看法打开了以前无法识别的干预途径。”

这组作者说,潜在的治疗策略可能包括使用MMP抑制剂(如巴马司他),以及其他药物(如异丙嗪),它们也抑制FAP的脂肪形成。“不管采用哪种有效的精确治疗方法,我们的研究都将FAP的蓄积和成脂分化确定为主要目标,以防止细胞缺乏症沉淀到神经营养不良症突然发作的疾病中。” 而且,这种疗法将与正在进行的恢复终末分化肌纤维中的dysferlin表达的努力相辅相成。”

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