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令人惊讶的是人类的DNA结合基序

果蝇最好的计划,有时科学家会出错。这样的计划包括需要果蝇模型(或其他动物模型)才能代表人类的实验设计。根据多伦多大学的遗传科学家的说法,称为调控因子的着陆点的称为转录因子(TFs)的DNA片段在整个物种中的保守性比以前想象的要低。

蒂莫西·休斯(Timothy Hughes)博士实验室的科学家认为,新发现表明,任何旨在汲取有关人类TF见解的研究都必须格外谨慎,如果它们依赖果蝇或果蝇(Drosophila melanogaster)等动物模型。

从更积极的角度来看,科学家认为他们的发现为人们提供了有趣的可能性。例如,转录因子的多样化可以部分解释人类如何进化。新的发现还可能导致人们对性二态性有更全面的了解,这是指性别之间的大小或外观差异,而不是性器官之间的差异。

多伦多大学团队在《自然遗传学》(《相似性回归预测转录因子序列特异性的进化》)一书中描述了一种新的计算方法,该方法可以更准确地预测TF在许多不同物种中结合的基序序列。研究结果表明,TF的某些子类在功能上比以前认为的要多得多。

休斯实验室前研究生萨姆·兰伯特(Sam Lambert)说:“即使在密切相关的物种之间,也有可能忽略的TF结合新序列,”他在纸上做了大部分工作,此后移居大学。在剑桥大学攻读博士后。他说:“这意味着它们可能通过调节不同的基因而具有新颖的功能,这对于物种差异可能很重要。”

甚至在黑猩猩和人类之间,其基因组是99%相同的,也有数十个TF能够以影响数百种不同基因表达的方式识别两个物种之间的不同基序。兰伯特指出:“我们认为这些分子差异可能会导致黑猩猩与人类之间的某些差异。”

在《自然遗传学》文章中,科学家描述了他们如何使用相似性回归(一种显着改进的预测基序的方法)来更新和扩展Cis-BP数据库。

“相似性回归从本质上量化了TF基序的演化,并表明先前关于人类和果蝇之间基序几乎完全保守的主张被夸大了,每个物种中几乎一半的基序互不相关,这主要是由于C2H2锌的广泛差异手指蛋白”,作者写道。“我们得出的结论是,DNA结合基序的多样化是普遍存在的,并提供了一种新的工具和更新的资源来研究跨真核生物的TF多样性和基因调控。”

图像描述了人类转录因子与其他物种的转录因子之间的基序差异。饼形图中的蓝色部分表示不同类别中转录因子的比例,在人类中是不同的。[萨姆·兰伯特]

兰伯特(Lambert)开发了一种软件,该软件寻找TF的DNA结合区域之间的结构相似性,这与它们结合相同或不同DNA图案的能力有关。如果来自不同物种的两个TF具有相似的氨基酸组成(构成蛋白质的组成部分),则它们可能结合相似的基序。但是,与较旧的方法(将整个区域进行比较)不同,兰伯特自动为那些直接接触DNA的氨基酸(占整个区域的一小部分)自动分配更大的价值。在这种情况下,两个TF总体上看似相似,但是如果它们在这些关键氨基酸的位置上不同,则它们更有可能结合不同的基序。当兰伯特比较不同物种的所有TF并与所有可用的基序序列数据进行匹配时,

这一发现与早期的研究相矛盾,早期的研究表明,几乎所有的人类和果蝇TF都具有相同的基序序列,这是对科学家的警告,他们希望仅通过研究较简单生物体中的人类TF来了解它们。

多伦多大学教授休斯说:“有一个想法一直存在,那就是TF在人类和果蝇之间结合了几乎相同的图案。” “尽管有许多例子说明这些蛋白质在功能上是保守的,但这绝不是可以接受的程度。”

至于具有独特人类作用的TF,它们属于迅速发展的一类所谓的C2H2锌指TF,以含锌离子的指状突起命名,它们与DNA结合。

它们的作用仍然是一个悬而未决的问题,但是众所周知,TFs种类更多的生物也具有更多的细胞类型,它们可以以新颖的方式聚集在一起以构建更复杂的身体。

休斯对这些锌指TF中的某些可能对人类生理和解剖学的独特特征(我们的免疫系统和大脑,这是动物中最复杂的)负责的诱人的可能性感到兴奋。另一个问题涉及性二态性:无数可见的性别差异,通常不那么明显,这些差异指导着伴侣的选择-这些决定对生殖成功产生直接影响,并且从长远来看也可能对生理产生深远影响。男性孔雀的尾巴或面部毛发就是这类特征的经典例子。

休斯指出:“人类遗传学中几乎没有人研究性二态性的分子基础,但这些特征是所有人彼此看到的特征,我们都很着迷。” “如果我能弄清楚该怎么做,我很想花费我职业生涯的最后一半来做!”

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