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机器学习方法有助于发现控制诱导多能干细胞空间组织的新方法

从患者自身细胞中生长出来的模型器官有一天可能会彻底改变疾病的治疗方式。在实验室中,一个人的细胞被哄骗到心脏,肺,肝或肾中,可以用来更好地了解他们的疾病或测试药物是否可能对他们有帮助。但是,这一未来取决于科学家从干细胞形成复杂组织的能力,这是一项艰巨的任务。

在自然环境中,干细胞随着成熟而形成可预​​测的模式。随着时间的流逝,这些模式会演变为成年生物的组织。不过,在实验室中,研究人员一直在努力控制干细胞的空间组织,这是朝着能够为研究或治疗目的创建功能器官的重要一步。一些人转向3D打印,以按所需形状布置干细胞群。但是这种方法并不总是成功的,因为细胞经常会从打印位置迁移出去。

现在,格拉德斯通研究所的科学家与波士顿大学的研究人员合作,已经使用一种计算模型来学习如何诱使干细胞形成新的排列,包括最终可能会用于产生个性化器官的排列。

这项研究的主要作者格拉德斯通资深研究员托德·麦克德维特(Todd McDevitt)博士说:“我们已经展示了如何利用干细胞的内在能力进行组织。”该研究发表在《细胞系统》杂志上。“这为我们提供了一种工程化组织的新方法,而不是一种打印方法,在打印方法中您试图将细胞物理地强制为特定的结构。”

波士顿大学机器人实验室主任,同时是该论文的共同作者的卡林·贝尔达说:“这项工作证明了将计算方法应用于干细胞生物学以了解这些细胞的复杂性的力量。”

与胚胎中发现的干细胞相似,诱导性多能干(iPS)细胞有可能变成体内几乎所有类型的细胞。研究人员已经找到了引导iPS细胞成为许多此类细胞类型的方法,包括心脏和大脑。有些已经在实验室中使用这些细胞来模拟疾病,甚至移植到患者体内。但是培养皿中的细胞团与三维器官的功能不同。

“尽管组织对于发挥功能组织的重要性,但作为科学家,我们很难在具有干细胞的培养皿中创建组织,”加州大学旧金山分校发育与干细胞生物学计划的研究生,《科学》杂志的第一作者,阿什利·利比说。这份新论文与加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校(BioE)生物工程联合研究生课程的研究生David Joy一起参与了该项目。“我们通常会得到混乱的不同细胞类型的混合物,而不是有组织的组织。”

McDevitt和他的同事先前表明,阻断或“敲低” ROCK1和CDH1这两种不同基因的表达会影响培养皿中生长的iPS细胞的布局。科学家们想知道,他们是否可以预测在不同时间点以不同程度改变ROCK1和CDH1而产生的细胞的确切排列。但是有太多可能的变量-每个基因敲除的时间和程度,实验的持续时间,受影响的细胞比例-以至于测试每种可能的组合都将非常耗时。因此,麦克德维特(McDevitt)的小组与贝尔塔实验室(Belta Lab)合作,可以帮助他们创建一个模型来完成这项工作。

研究人员使用了一种CRISPR / Cas9基因编辑系统,该实验可以在实验过程中的任何时候通过向iPS细胞添加药物来诱导其阻断ROCK1或CDH1的表达。此外,他们对系统进行了工程设计,使细胞在失去ROCK1或CDH1表达时发出不同颜色的荧光,从而使研究细胞排列的变化更加容易。

McDevitt的小组使用CRISPR / Cas9系统的不同剂量和时间进行了少量实验。然后,计算研究人员开始将结果输入到机器学习程序中,该程序旨在识别数据集中的模式。

“机器学习可以根据您的观看历史预测您喜欢的电影,但是通过模仿它们,也可以对生物系统产生新的见解。” 新论文的第一作者德马库斯·布里尔斯(Demarcus Briers)说,他在波士顿大学攻读研究生期间就完成了这项工作。“我们的机器学习模型使我们能够预测干细胞组织自身的新方式,并提供有关如何在实验室中重新创建这些预测的说明。”

机器学习程序使用初始干细胞实验的结果来推断ROCK1和CDH1影响iPS细胞组织的方式。随着模型的建立和运行,研究人员随后开始研究它是否可以计算出如何制作全新的模式,例如靶心或细胞岛。

利比说:“这种模型的强大之处在于它可以生成成千上万个数据点,以模拟我在实验室中可能要花费数月才能完成的工作。”

模拟缩小了一组可能导致所需细胞排列的起始条件-准确告知研究人员何时,何地以及如何向iPS细胞添加药物以关闭ROCK1和CHD1。然后,McDevitt和Libby可以测试那些建议的条件。该机器学习系统,它横空出世,是正确的-至少,当它来到靶心和岛形图案,他们之后。在实验室中,研究人员首次能够可靠地生成彼此环绕的干细胞群体的同心圆。

格拉德斯通的高级研究员布鲁斯·康克林说:“当我第一次看到结果时,我被震撼了。” “对细胞行为进行建模是生物学的圣杯,本文为此迈出了重要的一步。”

该团队希望在将来扩展该模型-加入其他发育基因的作用以获得更广泛的可能细胞构型。除了已经研究过的二维布局,他们还计划着手设计三维形状。

“我们现在正朝着真正的工程化多细胞组织迈进,这是工程学器官的先驱,”同时也是BioE研究生计划主任的McDevitt说。“当我们可以在实验室中创建人体器官时,我们可以使用它们来研究生物学和疾病,否则我们将无法做到。”

论文《通过自动设计实现自组织多能干细胞图案化》将于2019年11月20日在《细胞系统》杂志上发表。

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