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九酶链反应用于制造HIV药物islatravir

默克公司(Merck&Co)与Codexis,Inc.的合作导致开发了一种九酶,链反应的方法,用于生产HIV药物islatravir。该小组在《科学》杂志上发表的论文中描述了他们工作的灵感以及最终产品的效果。都柏林大学的Elaine O'Reilly和James Ryan 在同一期杂志上发表了一篇Perspective文章,概述了团队的工作及其代表的内容。

正如O'Reilly和Ryan所指出的,各种各样的复杂天然产物是生物合成更多基本组成部分的结果。他们进一步指出,许多生物依靠酶的选择性来进行这种过程,他们指出,这种过程通常涉及多步链式反应,其中第一个反应的结果用作下一步的基础。

在这项新的工作中,研究人员着手寻找一种更好的方法来制造称为islatravir的HIV研究药物-为寻求启发,他们研究了从RNA降解为DNA所产生的碱基和核苷的回收过程中涉及的细菌核苷挽救途径(NSP)。 。他们指出,在该过程中,存在三种主要酶,即脱氧核糖5磷酸醛缩酶(DERA),磷酸戊糖变位酶(PPM)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)。要使用类似的方法制备伊曲拉韦,他们必须利用酶的独特特性-它们具有可逆性。O'Reilly和Ryan认为酶的这一特征使它们与传统催化剂不同。

研究人员必须找到一种使三种酶接受非天然底物的方法。解决的办法是从大肠杆菌中的PNP和PPM借用反向NSP,从哈利法克斯氏菌中借用DERA。为了使其发挥作用,他们还必须改造这些酶以使其更具活性。这项工作还涉及优化另外两种酶,并在其天然状态下使用其他四种酶。

结果是反应的九种酶级联反应,导致产生了伊曲拉韦,这是对涉及多步合成,纯化和保护步骤的现有技术的巨大改进。

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