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研究人员在实验室中使用干细胞创建器官瘢痕形成的精确模型

受伤后,身体的每个器官都有一定程度的自我修复能力。作为此过程的一部分,疤痕组织会形成,然后在愈合完成后退去为正常组织腾出空间。

但是,如果愈合受到破坏(无论是由于慢性损伤还是疾病),组成疤痕组织的细胞就会流氓,不断分裂并扩散,直到疤痕最终勒死了原本旨在帮助治愈的器官,这可能导致器官衰竭。

这种渐进失控的疤痕称为纤维化,它可以发生在身体的任何器官中。纤维化在许多疾病和病症中起主要作用,包括慢性肾脏疾病,肝硬化,特发性肺纤维化,硬皮病和心力衰竭。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心成员Brigitte Gomperts博士说:“数百万患有纤维化的人的治疗选择非常有限。“一旦瘢痕形成失去控制,除了全器官移植,我们没有任何可以阻止它的治疗方法。”

几十年来,研究人员一直在寻找一种可以阻止或逆转纤维化的疗法,但是一个主要的障碍是难以在实验室中复制这种疾病的复杂,进行性的性质,在这种情况下可以对可能的治疗方法进行测试。

现在,由Gomperts领导的团队开发了一种“菜中有疤”的模型,该模型使用源自人类干细胞的多种类型的细胞来紧密模拟人体器官中发生的进行性瘢痕形成。研究人员使用这种模型来识别候选药物,该药物可以阻止动物模型中纤维化的进程甚至逆转。

他们的研究今天发表在Cell Reports中。

该模型是使用诱导性多能干细胞或iPS细胞创建的,这些细胞是通过将成年皮肤或血细胞重编程为干状状态而产生的,从中可以产生任何细胞类型。

传统上,当将iPS细胞用于模拟瘢痕形成和其他疾病时,它们首先被诱使通过一种称为定向分化的过程产生一种特定的细胞类型。为了生成他们的模型,Gomperts和她的同事采取了另一种方法:让iPS细胞做干细胞在人体中通常会做的事情,即产生一系列细胞类型。

该研究的第一作者兼助理教授普雷特西·维贾亚拉伊说:“纤维化很可能是多种不同细胞类型之间相互作用的结果,所以我们认为仅使用一种细胞类型来产生疤痕模型是没有道理的。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的儿科血液学/肿瘤学专业,也是加州大学洛杉矶分校强森综合癌症中心的成员。

所得混合物包含许多类型的被认为在纤维化中起作用的细胞,包括间充质细胞,上皮细胞和免疫细胞。混合物中的所有细胞都保持一定程度的可塑性,这意味着它们具有改变细胞类型的能力,例如从上皮细胞变为间充质细胞。

Gomperts的模型是第一个重现可塑性(进行性纤维化的标志)的模型。

在所有涉及纤维化的关键细胞类型都就位之后,研究团队只需要进行疤痕形成过程即可。为此,他们将细胞混合物置于硬质水凝胶上,从而重现了疤痕器官的大致硬度。细胞通过产生损伤或破坏信号并激活称为转化生长因子β或TGFβ的分子来响应人体损伤,反应方式与之相同,可引发纤维化的怒火。

过去,当研究人员在实验室中创建纤维化模型时,他们使用了一种细胞(通常是间充质细胞),并在其中添加了TGFβ来引起瘢痕形成。由于科学家添加了TGFβ(而不是由细胞自身产生以响应损伤),因此这些实验产生的模型倾向于自行修复,这使得难以辨别可能的治疗方法是否有效或该模型是否简单“自愈”本身。

通过使用水凝胶模拟伤害并激发TGFβ的产生,Gomperts的团队确保了他们的模型无法自我修复;只要细胞保留在水凝胶上,他们就会感觉到“损伤”并继续逐渐形成疤痕。这给研究人员提供了难得的机会,可以在没有积极参与自身愈合的疤痕上测试候选药物。

在确认新模型可以准确地重建人体器官的纤维化之后,研究小组着手确定可以阻止或逆转这一过程的药物。他们测试了17,000多种小分子 -有机化合物,通常用于制造药物。

研究小组发现了一个小分子,该分子停止了逐渐形成的疤痕,甚至治愈了造成的伤害。研究人员怀疑该分子通过激活细胞固有的伤口愈合过程而起作用。

Gomperts说:“该候选药物似乎能够通过破坏疤痕组织来阻止和逆转菜式中的进行性瘢痕形成,” Gemperts也是格芬医学院的儿科和肺医学教授,也是该实验室的成员。琼森癌症中心。“我们在肺和眼纤维化的动物模型中对其进行了测试,发现它有望治疗这两种疾病。”

向前迈进,该团队计划确定该候选药物如何消除疤痕,并筛选其他小分子,以更好地了解该疾病并确定更多候选药物。

该研究由美国国立卫生研究院,加州大学洛杉矶分校的儿童发现与创新研究所和斯特菲家庭基金会资助。

研究人员测试的实验疗法仅用于临床前测试,尚未在人体中进行测试或未经美国食品药品监督管理局(FDA)批准为对人体安全有效。UCLA Technology Development Group代表加利福尼亚大学董事会以Gomperts和Vijayaraj为共同发明人提交的专利申请涵盖了新确定的治疗策略。Gomperts是InSpira LLC的共同创始人和股份拥有者,该公司旨在开发这种纤维化治疗策略。

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