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肌萎缩性侧索硬化症的潜在治疗靶标

哈佛大学干细胞科学家领导的研究指出,肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种极难诊断和治疗的神经系统疾病,可能具有新的生物标志物和药物靶标。该研究发表在《自然神经科学》上,使用人类运动神经元的干细胞模型揭示了STMN2基因作为潜在的治疗靶标,证明了这种人类干细胞模型方法在药物开发中的价值。

ALS的诊断和治疗

ALS患者会经历运动神经元的丧失和进行性麻痹。经过漫长的诊断过程,它们最多可以生存五年。两种ALS药物已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,但它们仅起到减缓该疾病的作用。

除了治愈-甚至对更多的ALS患者有效的治疗-迫切需要对ALS进行可靠的测试。为此,科学家需要找到一种可靠的疾病生物标记。

TDP-43:ALS的标志

大约10年前,科学家在ALS患者的验尸神经元中发现了一种称为TDP-43的蛋白质聚集体。该蛋白本来应该在这些神经元的细胞核中,但是却被冲洗掉,并在细胞质中积累。

显然,在神经元的垃圾处理系统(称为蛋白酶体)中起作用的一些基因正在以导致ALS的方式与TDP-43相互作用。但是尚不清楚涉及哪些基因以及它们在做什么。

可以将编码TDP-43的基因突变以触发ALS。它被传给子孙后代,然后他们要么发展为ALS,要么发展为额颞痴呆(FTD)。由于在ALS患者中发现了TDP-43聚集体,因此众所周知,它们是该疾病的标志。

研究人员做了什么

TDP-43是与RNA结合的许多蛋白质之一,RNA负责传递遗传信息并将其转化为给定蛋白质(例如神经元的一部分)的简洁配方。

研究人员着手首次确定在人类神经元中受TDP-43蛋白调控的所有可能类型的RNA。到目前为止,仅在小鼠和癌细胞系中进行过此类研究。

然后,他们研究了操纵TDP-43时每个基因发生了什么。

他们发现了什么

研究人员降低了人类干细胞来源的运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后,他们使用RNA测序分析了这些细胞中基因表达的变化。

在操纵TDP-43时会改变的数千个基因中,有一个脱颖而出:Stathmin2(STMN2),对神经生长和修复至关重要的基因。STMN2与TDP-43 步调一致。

哈佛大学干细胞系的博士后约瑟夫·克里姆说:“一旦我们在TDP-43与另一个关键基因STMN2的丢失之间建立了联系,我们就会发现运动神经元可能会在ALS中开始衰竭。”和再生生物学(HSCRB)。

“在发现我们的人类干细胞模型可以准确预测患者的病情后,Joe继续在该系统中测试了固定Stathmin2是否可以挽救TDP-43干扰导致的盘中运动神经元变性。在一个漂亮的系列文章中在我认为给患者带来了巨大希望的实验中,他继续证明确实如此:抢救Stathmin2的表达挽救了运动神经元的生长,”哈佛大学干细胞与再生生物学教授Kevin Eggan说道。

罪魁祸首

研究人员观察到,如果没有TDP-43,STMN2的完美阅读蛋白质制造说明将变成无稽之谈。

“我们发现当细胞核中的TDP-43水平降低时,一个秘密的外显子被剪接到STMN2信使RNA中。这基本上删除了其制造功能蛋白的说明,” Klim解释说。“ STMN2不可能产生修复或生长运动神经元轴突的重要成分。”

两次和三次检查

下一步是看看他们的发现是否反映了患者生物学的现实情况。他们从RNA测序研究获得了数据,该研究使用了ALS患者的死后样本。与对照相比,这些稀有数据集与该团队在人类干细胞模型中的原始发现相呼应。来自ALS患者脊髓的数据映射到了隐性外显子,但来自对照的数据却没有。

Q-State Biosciences的Luis Williams博士 HSCRB的论文是该研究的第一步,并补充说:“由于我们拥有人类多能干细胞,因此我们可以在与ALS相关的培养皿中制备细胞,并在适当的情况下研究这一非常具体的问题:人类基因组和调节运动神经元的所有遗传因素。”

为什么重要

Eggan教授说:“这些实验为测试修复Stathmin2是否可以减慢或停止疾病的发展指明了一条明确的道路。” “我们所做的发现为开发一种潜在的ALS治疗方法提供了一种清晰的方法-可以干预除极少数个体之外的所有个体,而不论其病因是什么。”

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