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RNA结合化合物阻断ALS和额颞痴呆的遗传原因

自从2014年冰桶挑战席卷全球以来,提高了对ALS研究的认识,并为ALS筹集了资金,科学家们已经学到了很多关于一种使肌肉与神经脱节,导致肌肉萎缩甚至最终死亡的疾病的知识。他们的最终目标是制造能够阻止ALS正常运转的药物。

斯克里普斯研究化学家马修·迪斯尼(Matthew Disney,PhD)和同事在《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)杂志上发表的文章描述了一种新化合物,该化合物可阻断家族性ALS和额颞痴呆的最常见遗传原因。迪士尼集团正在评估其成为治疗这两种疾病的药物的潜力。

迪斯尼说:“希望这不仅对我们有促进作用,对所有致力于ALS治疗的人来说也是一种促进作用。”

该化合物的作用不同于市场上大多数药物。它不与疾病背后的有毒蛋白质结合,而是与蛋白质制造过程中所涉及的蛋白质结合,这种特殊形式的RNA像发夹一样折叠。迪斯尼说,由于RNA分子控制着基因的表达,因此在RNA水平上进行干预就很容易导致这种疾病的明显原因。

迪士尼说:“有零种疗法可以解决这种疾病的根本原因。” “零。我们的目标不是针对症状,而是针对RNA的根本原因。”

ALS是肌萎缩性侧索硬化症的简称,为了纪念已故的棒球传奇,也被称为Lou Gehrig病。目前,在美国估计有20,000人患有神经退行性疾病,其中包括前职业足球运动员蒂姆·格林(Tim Green),他最近在60分钟内宣布自己患病。

ALS可能有多种原因。估计有十分之一的ALS患者在家庭中生活。他们中大约有三分之一似乎继承了迪士尼化合物针对的DNA损伤类型。

受损的DNA位于第9条染色体的非编码区。在那里,像GGGGCC一样的口吃字母重复出现,提示细胞的蛋白质构建机制开始产生有毒物质C9RAN。迪士尼认为他的合作者佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所的伦纳德·彼得鲁切利(Leonard Petrucelli)共同发现了这一病因。迪士尼说,这种有毒物质似乎破坏了神经细胞的正常代谢,导致其死亡。

肌肉和大脑之间神经连接器的死亡导致ALS出现肌肉萎缩,无力,吞咽和呼吸困难的症状。在额颞叶痴呆中,该毒性蛋白似乎是控制部分行为和性格,额叶和颞叶的部分大脑神经元死亡的原因。迪斯尼的化合物是他设计的一种小分子,在本文中简称为“ 4”。他说,它会干扰有毒的C9RAN蛋白的产生。

迪士尼说,该论文的一项重要发现是,目前许多研究小组靶向的RNA形式实际上可能不是导致神经元死亡的一种。

他说:“这种蛋白质有两种不同的形状。数据表明人们没有看过的形状实际上是有毒的。”

在清楚化合物“ 4”可以用作药物之前,必须回答许多问题。迪士尼补充说,这项研究正在进行中。

他说:“将其制成药物的道路漫长而曲折。您不仅必须证明分子起作用,而且还必须证明它是安全的。” “现在我们有了一个目标,并且我们知道如何结合它,这将加速制造出可以更简化的方式变成药物的化合物。”

除了迪士尼和Petrucelli之外,论文的作者是Zi-Fu Wang,“ r(G4C2)exp n c9ALS / FTD的发夹形式是重复相关的非ATG翻译的,并且是生物活性小分子的靶标”。 Andrei Ursu,Jessica L.Childs-Disney,Rea Guertler,Wang-Yong,Viachaslau Bernat,Suzanne G.Rzuczek,Rita Fuerst和Brendan G.Dwyer 以及梅奥诊所的张勇杰和塔尼亚·F·根德龙。此外,佛罗里达大西洋大学的Ilyas Yildirim和罗格斯大学的Joseph E. Rice也做出了贡献。

这项工作由NIH(DP1 NS096898-02; P01 NS099114-01; R35NS097273,R21NS084528,P01NS084974,R01NS088689和R01NS093865)资助,国防部(ALSRP AL130125; Mayo Clinic Foundation; Roberts Packard Center for Johns Hopkins ALS研究中心) ;目标ALS;额颞叶变性协会;肌肉营养不良协会[no。416137];肌萎缩性侧索硬化症协会[ALSA; 15-TALS-297],阿兹海默症药物发现基金会[ID:2014120]和Target ALS)。Deutsche Forschungsgemeinschaft博士后研究金也提供了支持,以及Marilyn和Jay Nelson的礼物。

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