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我们对红细胞如何发育的理解上的突破

通过深入研究Diamond-Blackfan贫血的分子基础,科学家们发现了从最早的造血干细胞(造血干细胞)中驱动成熟红细胞发展的新发现。

首次将称为核糖体的细胞机器(在人体的每个细胞中产生蛋白质)与血液干细胞分化联系起来。该发现发表在《细胞》杂志上,揭示了治疗钻石-布莱克范贫血的潜在新治疗途径。他们还结束了波士顿儿童医院近80年的研究工作,并培养了几代科学家。

Diamond-Blackfan贫血-一种严重,罕见的先天性血液疾病-最初是由波士顿儿童医学的Louis Diamond和医学博士Kenneth Blackfan于1938年描述的。这种疾病会损害红细胞的产生,影响整个身体的氧气输送并引起贫血。四十年前,波士顿儿童基金会的医学博士戴维·内森(David Nathan)确定,这种疾病特别影响血液干细胞成为成熟红细胞的方式。

然后,将近30年前,同样也是波士顿儿童公司的Stuart Orkin医师发现一种叫做GATA1的蛋白质是血红蛋白产生的关键因素,血红蛋白是红细胞中负责运输氧气的必需蛋白质。有趣的是,在最近几年,遗传分析表明,某些Diamond-Blackfan患者的突变会阻止正常的GATA1产生。

现在,难题的最后一部分-导致分子水平上的Diamond-Blackfan贫血的原因以及核糖体和GATA1的确切参与方式-终于由波士顿儿童科学界的另一位成员,医学博士Vijay Sankaran解决了,是《新细胞》论文的高级作者。

“这种疾病如何起作用的许多历史都是在波士顿儿童医院写的,”桑卡兰说,他是达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液病中心的血液学家/肿瘤学家兼首席研究员。“现在,我们可以进入下一个研究时代-我们可以做些什么来对待它。”

向自然界的错误学习

先前的研究发现,许多患有Diamond-Blackfan贫血的患者已经突变了核糖体蛋白基因。但是问题仍然存在:这些突变是否与GATA1有关,为什么它们仅损害红细胞的成熟?在Diamond-Blackfan中,尽管核糖体蛋白或GATA1基因发生了突变,但其他成熟的血细胞(如血小板,T细胞和B细胞)仍然表现良好。

Sankaran说:“核糖体蛋白突变是否会改变核糖体的组成或核糖体的数量一直存在争议。” “我们现在知道是后者。”

通过仔细检查钻石-Blackfan贫血患者的人体细胞样本,Sankaran和他的合作者发现血细胞前体中核糖体的数量直接影响其产生有效水平的GATA1的能力,如果您还记得的话,这是必需的。血红蛋白的产生,也用于红细胞的产生。

现在,最终将所有这些部分绑在一起,Sankaran和他的团队明确地发现,核糖体数量的减少会削减血液干细胞内GATA1蛋白的输出,从而削弱了它们分化为成熟的红细胞的能力。

基因治疗的机会

他们的发现支持以下假设:早期血液干细胞中GATA1蛋白的存在有助于其分化为红细胞。如果没有足够的核糖体来产生足够的GATA1蛋白,这些早期细胞根本就不会收到变成红细胞的信号。

Sankaran说:“这提出了一个问题,我们是否可以设计一种基因疗法来克服GATA1缺乏症。” “我们现在对这种方法非常感兴趣,并且相信可以做到。”

尽管来自相配捐献者的骨髓移植可以治疗Diamond-Blackfan贫血,但Sankaran表示,基因疗法将是有利的,因为它将使用患者自己的工程细胞,从而避免了与移植物抗宿主疾病相关的危险。

Sankaran说:“我认为最棒的是,我们可以非常仔细地研究自己的患者,从而了解发育生物学。” “遗传错误可以使我们有机会分离出复杂的健康因素,并发现它们之间的关系。”

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