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与缺陷DNA修复和范科尼贫血有关的新基因突变

范可尼贫血是一种罕见的遗传疾病,其特征是血液学症状包括血小板计数低和异常大的红细胞。已经鉴定出将近20个基因的突变是范可尼贫血的病因,所有这些基因都编码参与DNA修复机制的蛋白质。修复DNA失败也被认为是Fanconi贫血患者癌症风险增加的原因。正在进行的努力以鉴定与该疾病相关的其他基因和途径也可能揭示遗传性癌症的潜在易感基因。

本周在JCI上,维尔茨堡大学的Detlev Schindler领导的一个团队描述了一个12岁个体中经典的范科尼贫血样症状,而该基因没有任何已知的范科尼贫血基因突变。这个人的基因组测序检测到RFWD3基因的两个等位基因中的错义突变,它编码一种酶,该酶可帮助靶向其他蛋白质进行降解。与来自健康个体的细胞相比,该患者的细胞对染色体断裂更敏感,并且显示出其他指标表明对DNA损伤的敏感性增加。缺少RFWD3或带有患者突变的细胞显示出类似的DNA修复缺陷,可通过表达野生型RFWD3来挽救。此外,RFWD3缺陷小鼠表现出类似于范科尼贫血的其他小鼠模型的表型。这些发现共同支持将RFWD3鉴定为Fanconi贫血基因。

迅达及其合作者在《分子细胞》的两项最新研究中进一步描述了RFWD3介导DNA修复的机制。对该酶的进一步探索可能揭示其作为Fanconi贫血,癌症或其他人类疾病的生物标志物或治疗靶标的重要性。

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