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新的详细分子路线图增强了对抗子宫内膜癌的能力

2月13日发表在《细胞》杂志上的一项研究对引起子宫内膜癌(通常称为子宫癌)的数十种分子步骤进行了前所未有的研究。这项研究提供了有关医生如何能够更好地识别哪些患者将需要积极治疗而哪些患者不需要积极治疗的见解,并提供了为什么某些患者不能接受普通治疗的线索。

这项由美国国家癌症研究所资助的研究还表明,已经批准的靶向 CDK12,SMARCA4和PML 蛋白质的药物在其他类型的癌症中具有潜在的新作用。

可以说这项工作是子宫内膜癌的详细分子快照。但是,信息是如此的庞大,触动了成千上万在不同时间参与数千种相互作用的分子参与者,以至于这项工作更像是逐帧录像,记录了患者多年中所经历的步骤。身体。

该论文的五位通讯作者之一,美国能源部太平洋西北国家实验室的癌症生物学家卡林·罗德兰说:“这就像子宫内膜癌的Google地球一样。” “这是对这种特定癌症类型的非常全面的描述。我们试图测量可能的一切。然后我们寻找模式。”

Rodland和PNNL的Tao Liu是该论文的五个相应作者中的两个。其他人来自纽约大学医学院,圣路易斯华盛顿大学和贝勒医学院。总体而言,来自十几个机构的科学家做出了贡献。高级作者是纽约大学朗格健康学院的David Fenyo。

子宫内膜癌:超越基因

该研究基于癌症基因图谱(TCGA)的工作,该基因组于2013年发现了该疾病的一些遗传基础。

但是基因只是癌症的故事的开始。这些基因何时何地开启,关闭或突变?它们生产什么,这些产品如何相互作用?

该小组研究了95个子宫肿瘤和49个正常子宫组织样本。科学家们测量了一系列令人眼花of乱的分子分子的丰度和修饰,这些分子包括基因,信使RNA,环状RNA,微小RNA和蛋白质。对科学家所谓的“翻译后修饰”(包括磷酸化和乙酰化)的测量,对于确定蛋白质(每个细胞的分子功能)在何时何地处于活跃或失活状态至关重要。

Liu说:“来自同一组样本的所有这些分子分子的独特,丰富的高质量数据资源为癌症研究人员提供了蛋白质活性和调控的宝贵见解。”

该团队总共进行了超过1200万次测量。

他们从艰苦的过程中学到了什么?这是顶级的外卖菜。

确定最具侵略性的子宫内膜癌

科学家们开发了一种有前途的新方法来鉴定目前尚未归类为侵袭性但与浆液性肿瘤一样具有浸润性的肿瘤,这些肿瘤生长迅速,比其他肿瘤更有可能杀死患者。

目前,子宫内膜肿瘤的侵袭性很大程度上是通过在显微镜下观察细胞来确定的。研究小组表明,某些蛋白质的活性水平清楚地区分了攻击性强的肿瘤与攻击性低的肿瘤。例如,研究小组展示了蛋白质β-连环蛋白(一种在多种类型的癌症中众所周知的角色)如何与​​称为Wnt的信号传导途径相互作用,从而逃避检测,积累和刺激细胞生长而失去控制。

罗德兰说:“一支由训练有素的相互作用蛋白质组成的军队现在变成了暴民,造成了严重破坏。”

出乎意料的是,研究小组还发现,涉及包装和拆包基因的过程在肿瘤细胞中的发生频率比预期的高。几乎每一个细胞都有超过7英尺的DNA被压缩,并且包装效率很高,但是细胞需要解散DNA以便其他分子机器可以访问它。研究小组的措施表明,该过程的关键部分称为组蛋白乙酰化,在子宫内膜癌中非常活跃。

罗德兰说:“想象一下,一个图书馆员把一本书紧紧地放在胸前,不允许其他人阅读。” “如果您想读这本书,或者在这种情况下,访问一个基因并打开它,那么您就必须有一种方法来放松馆员的手腕并打开书。”

该团队创造了一种新方法来确定哪些患者最有可能从称为检查点疗法的治疗中受益,在这种疗法中,使用诸如pembrolizumab和nivolumab之类的药物来躲避某些癌细胞用来逃避免疫系统的障碍。这是医生探索使用免疫疗法刺激人体对抗癌症的自然防御方法的众多方式之一。

当前在子宫内膜癌中,医生使用一种称为肿瘤突变负担的测量方法来确定哪些患者最有可能受益。基于这项研究中免疫活性的测量,科学家们提出了一种针对患者抗原呈递机制的新方法,称为APM。APM描述了身体如何标记癌细胞并将其呈现给人体的免疫系统进行破坏,这是检查点抑制剂有效发挥的关键功能。

更好地了解确切将从谁受益的药物将使医生避免在不太可能受益的患者中使用它们,从而避免了那些患者出现严重和不必要的副作用。

通讯作者贝勒医学院的张兵说:“这项工作有助于我们为患有子宫内膜癌的患者提供个性化药物。” “这项工作将帮助我们了解哪些患者将从哪种疗法中受益最大。”

研究小组还发现,经常被忽视的小分子环状RNA似乎与细胞获得扩散能力时所经历的转化有关。这种转变称为内皮-间充质转变或EMT;这就是使子宫内膜癌致命的原因。

该研究是由美国国家癌症研究所的临床蛋白质组学肿瘤分析联合会资助的一系列研究中的第五篇出版物,目的是解决与癌症有关的生物学途径。先前发表的论文集中于卵巢癌和结肠癌。

罗德兰说:“这是产生假设的研究。” “这就像月球任务一样,工作人员带回了岩石供其他许多科学家研究。在这里,我们为数十名科学家提供了原始信息,供他们仔细研究,研究并产生新的假设。最终我们希望这些信息将导致临床试验,甚至可能是治疗这种疾病的新方法。”

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