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分子开关机制解释了突变如何缩短生物钟

一项对生物钟功能至关重要的分子相互作用的新研究解释了某些突变如何缩短时钟时间,使某些人成为极端的“早上百灵鸟”,因为他们的内部时钟以20小时为周期而不是与24小时同步昼夜循环。

这项研究于2月11日发表在eLife上,该研究表明,受这些突变影响的相同分子转换机制正在对从果蝇到人的动物起作用。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学副教授,论文的相应作者卡里·帕特奇(Carrie Partch)说:“许多睡眠阶段障碍的人的时钟蛋白都有变化。“通常,使时钟运行时间变短的突变具有晨起云雀的作用,而使时钟运行时间变长的突变具有明显的夜猫子效应。”

在这项新研究中,研究人员专注于酪蛋白激酶 1(CK1)酶的突变,该酶调节一种称为PERIOD(或PER)的核心时钟蛋白。CK1中改变时钟的突变已为人所知,但目前尚不清楚它们如何改变时钟的时序。

CK1和其他激酶进行的反应称为磷酸化,将磷酸添加到另一种蛋白质上。事实证明,CK1可以磷酸化PER蛋白上的两个位点。修改一个位点可稳定PER,而另一个修改可触发其降解。Partch和她的同事们展示了CK1或PER本身的突变如何改变平衡,有利于降解而不是稳定。

PER蛋白是复杂反馈回路的一部分,在该回路中,其蛋白丰度的变化决定了昼夜节律的发生时间,因此增加PER降解速率的突变就不存在了。

帕奇说:“我们发现的是这种纯净的分子开关,它控制着PER蛋白的丰度。当它正常工作时,它会产生漂亮的24小时振荡。”

Partch的实验室对CK1和PER蛋白进行了结构和生化分析,提出了该开关的工作原理。为了确认在试管中观察到的相互作用与活细胞中蛋白质的行为相匹配,他们与新加坡杜克-国大医学院的研究人员合作。圣地亚哥圣地亚哥分校的其他合作者对开关的分子动力学进行了模拟,显示了CK1蛋白如何在两种构象之间转换,以及突变如何导致它偏爱一种构象。

该开关涉及CK1蛋白的一部分,称为激活环。该环的一个构象有利于CK1与PER的“ degron”区域结合,其中磷酸化导致蛋白质的降解。CK1中的时钟改变突变使它倾向于这种德克隆结合构象。

另一个构象则有利于结合PER蛋白上称为FASP区的位点,因为该区的突变会导致遗传性睡眠障碍,称为家族性晚期睡眠综合征。PER的稳定可能被FASP突变破坏,该突变会干扰CK1与该区域的结合,也可能受到CK1中有利于激活环交替构象的突变的干扰。

新发现也表明了为什么CK1与FASP区域的结合能稳定PER。随着FASP区域的磷酸化,该区域将起到结合和抑制CK1的作用,从而阻止CK1采用其他构象并使degron区域磷酸化。

帕奇说:“它结合并锁定了激酶,因此它就像一个暂停按钮,可以防止PERIOD 蛋白过早降解。” “这个稳定的区域使时钟延迟,使其与地球的24小时工作日保持一致。”

帕奇指出,了解这些时钟蛋白如何调节我们的昼夜节律非常重要,因为这些节律不仅影响睡眠周期,而且影响我们生理的几乎所有方面。了解这些分子机制可能使科学家能够开发出可以干预的疗法,以减轻干扰的产生,无论这些干扰是由遗传条件,轮班工作或时差造成的。

她说:“可能有减轻某些影响的方法。”

CK1也很有趣,因为它似乎是生物钟的最古老的组成部分。从昆虫到人类的所有动物都发现了涉及CK1,PERIOD和其他核心时钟蛋白的整个反馈回路。然而,CK1还存在于所有其他具有真核(非细菌)细胞的生物中,包括单细胞绿藻,其中涉及到昼夜节律。

帕特奇说:“我们的研究结果为了解CK1作为真核生物昼夜节律调节器的基本普遍作用提供了机制基础。”

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