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医学前沿

科学家们为肾癌治疗寻找新的策略

2019-07-12 10:08:37医学前沿

来自上海药物研究所(SIMM)CAS的科学家与北京基因组学研究所(BIG)CAS的合作者一起发现了一种新的小分子抑制剂E3连接酶适配器SPOP(斑点型POZ蛋白)可以破坏SPOP - 底物蛋白质 - 蛋白质相互作用,提供专门用于治疗肾癌的替代方法。这一发现于2016年9月12日发表在声望巨着癌症细胞中。

泛素信号传导的失调与多种肿瘤发生显着相关。SPOP是连接E3泛素连接酶和底物蛋白的接头。先前的研究表明,99%的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的SPOP在细胞质中过表达和脱位,导致肾肿瘤发生。然而,就蛋白质 - 蛋白质相互作用而言,E3连接酶接头SPOP可能是一种经典的“不可克服的”靶标;因此,尚未鉴定出针对SPOP的抑制剂。

通过基于结构的计算设计和合成优化,来自SIMM和BIG的团队已经确定了可以与SPOP结合并破坏SPOP-底物蛋白相互作用的先导化合物6b。此外,研究人员发现化合物6b可以成功地阻止细胞中SPOP的致癌底物的泛素化和降解,并且还可以抑制7名患者分离的原代人ccRCC细胞的增殖,并减少裸体中ccRCC异种移植物的生长。老鼠。通过使用遗传方法和热变换测定仔细研究化合物6b的细胞靶标接合。值得注意的是,这种抑制剂最低限度地影响正常肾细胞和其他癌细胞的活力,其中SPOP不在细胞质中积累。

RCC占所有癌症的约4%,因放射治疗和化疗耐药性而臭名昭着。之前的研究显示,ccRCC占所有肾癌的75%。激酶抑制剂,如索拉非尼和舒尼替尼是治疗转移性ccRCC的主要选择,然而,对这些药物的完全反应是低效的,并且肾癌患者很快显示出耐药性。因此,迫切需要开发新的小分子抑制剂,其影响肾癌治疗的新靶点。并且该研究表明,SPOP的小分子抑制剂可能是用于靶向治疗ccRCC的激酶抑制剂的特定方法。

这项工作非常独特,需要三个不同群体的不同专业知识。蒋华良教授和杨彩光教授在SIMM的实验室,以及刘江教授在BIG的实验室都积极参与并共同努力推动研究向前发展。此外,这项工作得到了北京大学第一医院,武汉大学中南医院,中国科学院大学和兰州大学的研究人员的共同支持。该项目由国家重点研究开发项目,国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会共同主办。