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医学前沿

科学家发现Olaparib在三阴性乳腺癌中的潜在促进作用

2019-07-12 10:12:56医学前沿

来自上海药物研究所(SIMM)的科学家在发现代谢酶磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)在维持基因组稳定性方面的作用方面取得了进展,并发现PGAM1抑制剂有可能扩大FDA批准的治疗效果卵巢癌Olaparib(Lynparza)比目前所示的更广泛的癌症类型,如三阴性乳腺癌。

失调的新陈代谢是癌症的标志。与大多数正常分化细胞不同,肿瘤细胞倾向于通过有氧糖酵解代谢葡萄糖。这种重新连接的新陈代谢确保了癌细胞对生物量(包括脂肪酸,氨基酸和核苷酸)生产的需求增加,以支持不受限制的细胞生长。PGAM1是一种糖酵解酶,催化糖酵解中3-磷酸甘油酸(3-PG)转化为2-磷酸甘油酸(2-PG)。通过将3-PG转化为2-PG,PGAM1还起到刺激戊糖磷酸途径(PPP)和丝氨酸生成的作用。这种在代谢网络中的独特位置使PGAM1成为抗癌治疗的有吸引力的靶标。然而,PGAM1在癌症中的治疗前景仍有待更好地定义。

CAS的SIMM研究人员发现PGAM1抑制导致脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)合成缺陷 - DNA的构建模块。反过来,这又激活了降解CtIP的细胞应激,CtIP是同源重组修复所需的蛋白质,是特异性修复基因组DNA双链损伤的必需修复途径。以这种方式,PGAM1抑制关闭癌细胞中DNA修复的电源,并且细胞获得称为“BRCAness”的表型变化,其模拟散发性癌症中肿瘤抑制基因BRAC1 / 2的突变。

这些发现反过来揭示了PGAM1抑制剂的治疗适应症,因为已知携带BRCA1和BRCA2突变的癌症对聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂Olaparib具有易感性,该药物于2014年被FDA批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌。 。在这项研究中,研究人员已经证明,与PGAM1抑制剂(PGAMI-004A)联合使用会损害同源重组修复,使含有功能性BRCA1和BRCA2基因的三阴性乳腺癌对Olaparib敏感。该研究可为目前缺乏有效治疗的三阴性癌症提供治疗解决方案,并揭示PGAM1抑制剂的潜在治疗机会。

这项工作得到了中国国际科技合作项目,国家科技重大项目,中国科学院战略重点研究项目,中国自然科学基金创新研究组和自然科学基金的资助。中国科学基金。