您现在的位置是:首页 >新闻频道医学前沿 2019-09-23 15:20:37

虚拟肝模型可以帮助降低对乙酰氨基酚和其他药物的过量用药风险

印第安纳大学生物复杂性研究所的研究人员开发了人类肝脏的虚拟模型,以更好地了解器官如何代谢对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚是非处方止痛药和降温药,可用于泰诺醇等非处方止痛药。

这项研究发表在同行评审的在线期刊PLOS ONE上,该研究表明虚拟组织模型可以在现代药代动力学中发挥重要作用,现代药代动力学是与体内药物运动有关的药理学分支。

具体而言,该研究采用了该研究所开发的“虚拟组织”技术来模拟药物在人体中不同时间和位置的多个尺度上的分布,这种能力可以帮助制定更加个性化的处方指南,从而降低风险过量。

对乙酰氨基酚的代谢非常重要,因为在美国,对乙酰氨基酚的肝脏代谢产物中毒是导致急性肝衰竭的主要原因,每年导致33,000多例住院和500例死亡。急性肝功能衰竭可能导致死亡,因为肝脏是负责体内代谢和清除毒素(包括药物)的主要器官。

“对乙酰氨基酚毒性模型目前不针对意外的过量用药,但它表明在大范围人群中对药物的敏感性存在令人惊讶的巨大差异,”生物复杂性研究所的研究科学家詹姆斯·斯卢卡(James Sluka)说,是该论文的共同主要作者。“根据我们的模型,多达千分之一的人可能对该药物的毒性异常敏感。”

另一位共同负责这项工作的作者是生物复杂性研究所的研究生肖福。其他作者是朱利奥·贝尔蒙特(Julio Belmonte),也是一名研究生。雪莉·克兰登农(Sherry Clendenon),研究助理;以及生物复杂性研究所的副研究员Maciej Swat。美国环境保护署的计算毒理学家John Wambaugh也为这项研究做出了贡献。

该论文的高级作者是生物复杂性研究所所长,IU Bloomington信息与计算学院智能系统工程系教授James A. Glazier。

由于器官在胃肠道和心血管系统的系统循环部分之间的位置,肝脏充当了肠道和身体其余部分之间的血流通道。它还在预防营养失衡方面起关键作用,营养失衡可导致高胆固醇,肥胖症和II型糖尿病。

为了构建一个虚拟的肝脏模型,其中考虑了人体中时间和位置的“多个尺度”,Sluka及其同事使用了对乙酰氨基酚分布和代谢的公开可用数据,这些数据反映了药物在胃肠道中的吸收,在全身的分布和吸收。肝脏中的新陈代谢,以及从体内清除药物和代谢物的过程。

斯卢卡说:“除了血液中药物浓度的模型外,人类缺乏重要数据是一个重大挑战。” “我们不仅要依靠人类数据,还要依靠基于动物和细胞的研究中的信息来创建高度准确的虚拟肝脏。”

在整个人体水平上,斯卢卡及其同事的模型模拟了药物从胃肠道的吸收,血液在组织和器官中的分布以及肝脏和肾脏的清除。

在器官一级,该模型模拟血液携带的化合物如何通过肝动脉和门静脉进入肝脏。流经正弦曲线网络,即肝毛细血管。并通过器官的肝中央静脉退出。

在亚细胞水平上,该模型考虑了肝脏内部的代谢途径如何将化学化合物转化为代谢产物,这些代谢产物要么通过胆管运回到血液中,要么运回到胃肠道中。

代谢物也可能对肝细胞有毒,如果用药过量,会不可逆转地损害肝脏。通常,肝脏内的基因表达模式决定了器官的多种途径中的哪一种被用于代谢化学物质。

使用此系统,Sluka及其同事能够在身体各个组织(尤其是肝脏)的各个时间点对乙酰氨基酚的浓度进行口服建模。然后,在几天的过程中,使用IU的超级计算资源在数千名虚拟患者中模拟该过程,否则该实验将需要数年才能完成。

“这三个子模型也可以独立运行,这大大简化了模型的校准,并且可以将模型的预测与实际患者的临床可获得的测量结果联系起来,” Sluka说。“因此,我们可以将诊所或实验室的测量结果直接与我们的数学和计算模型预测的测量结果联系起来。”

此外,斯卢卡指出,该团队的虚拟肝脏模型是使用开放源代码软件构建的,包括由生物复杂性研究所开发的名为CompuCell3D的技术,因此其他研究人员可以无限制地重复使用全部或部分软件。修改它以检查不同药物或环境毒素的毒性风险;或用于研究这些化合物对非人类物种的毒性。

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