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巴西Zika病毒株在实验模型中导致先天缺陷

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与巴西和塞内加尔的同事们共同描述了第一个“直接实验证据”,证明巴西的寨卡病毒株实际上可以引起严重的先天性缺陷。研究结果发表在5月11日在线的“ 自然”杂志上。

该团队由Alysson R. Muotri博士领导,加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学与细胞与分子医学系副教授,以及圣路易斯大学的资深通讯作者Patricia CB Beltrao-Braga博士Paulo在小鼠模型,人类干细胞和脑类器官- 体外培养的微型大脑中进行了研究。

Muotri说:“在巴西这样的地方,寨卡病毒的感染率上升,小头畸形病例也相应增加,但迄今为止,尚缺乏确凿的证据。” “我们的发现提供了直接的实验证据,证明巴西Zika病毒株会导致严重的先天缺陷 -并且对健康的完全不利影响,甚至超出小头畸形,还没有完全了解。”

Muotri说,开发用于确定寨卡病因果关系的模型提供了一种新的工具,可以评估在人类神经发育过程中抵消该病毒的潜在疗法的有效性。

他说:“我们的平台现在可用于了解巴西寨卡病毒的独特之处,并测试药物以预防与感染有关的神经系统问题。” “此外,我们现在拥有一个强大的动物模型,它将在验证潜在的针对该病毒的疫苗时有用。”

Zika病毒不是新病毒。它最早是在1947年在乌干达的恒河猴中描述的,但研究人员说,寨卡病毒的两个血统-非洲和亚洲-直到2007年才由埃及伊蚊(Aedes aegypti)蚊子传播的亚洲毒株引起了人类的严重感染。雅浦太平洋岛。2013年至2015年,新喀里多尼亚和法属玻里尼西亚爆发了更多疫情。

96小时后,人类神经球感染了巴西Zika病毒。与模拟感染的对照相比,神经球表现出戏剧性的细胞死亡,生长停滞,导致大小明显减少。图片来源:加州大学圣地亚哥分校健康

2013年,寨卡人的亚洲血统到达了巴西,然后到达了南美和中美洲的其他国家。在巴西,这种病毒引起了国际关注和关注,其孕妇感染与先天性畸形有关,这些畸形包括新生儿的小头畸形(头部和大脑尺寸不足)和其他严重的神经系统疾病,例如格林-巴利综合征。

在《自然》杂志上,作者使用鼠标模型来跟踪巴西病毒感染的先天缺陷。Muotri说:“这是第一个记录寨卡病毒引起的先天缺陷的动物模型。这表明该病毒可以穿过胎盘膜并感染胎儿。” 与人类一样,通过其母亲感染巴西寨卡病毒株的新生小鼠幼崽的头部也比正常人矮,身体发育受阻。组织和基因分析发现其他异常,包括眼部问题和持续的细胞死亡。

“小鼠中的数据还表明,小头畸形只是冰山一角。这些动物具有广泛的子宫内生长停滞,这实质上意味着子宫内胎儿发育不良。有关寨卡病的报道涉及的人群是小头颅患儿因为这些图像非常生动,但是真正的健康影响可能会更加广泛和破坏性。”

有趣的是,Muotri指出,并非所有测试的小鼠模型在被寨卡病毒感染时都显示出因果关系。在至少一株小鼠中,巴西寨卡病毒无法穿越母亲的胎盘感染她未出生的幼崽。Muotri说,这一发现表明,在老鼠和人类中,某些个体可能比其他个体更容易受到感染,这可能是由于遗传差异或免疫系统反应的健壮性不同。

研究人员还利用人类多能干细胞产生了皮质祖细胞,这些细胞通常会分化为形成大脑大脑皮层或折叠外层的神经元。巴西病毒株感染这些皮质祖细胞导致祖细胞死亡增加。非洲病毒的影响并不那么明显,表明巴西毒株的突变使该病毒在人细胞中更具侵略性。

最后,研究人员将人脑类器官-由多能干细胞产生的细胞的三维芽(结构上代表特定器官的小组织)暴露于寨卡病毒。他们指出,感染导致类器官的生长面积减少并破坏了皮质层。同样,巴西病毒对这些人类类器官中的皮质畸形具有更显着的影响。

Muotri说,他们在源自黑猩猩的类器官中测试了巴西寨卡病毒,以评估其与非洲病毒株相比的适应性。Muotri说:“ 与非洲病毒相比,巴西病毒在黑猩猩类器官中的复制速度较慢,这表明巴西病毒某种程度上已适应人类。我们正在研究遗传差异如何导致这种差异。”

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