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飞行中捕获的与癌症相关的难以捉摸的蛋白质

科学家第一次看到MYC蛋白如何在癌症中发挥重要作用,如何与关键蛋白结合并控制细胞中的重要功能。这项研究发表在《自然结构和分子生物学》上,是瑞典林雪平大学的科学家与加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心的科学家之间的合作。从长远来看,新发现可能有助于开发新的抗癌药物,这些药物会破坏MYC在肿瘤细胞中的功能。

MYC蛋白调节健康细胞中的许多重要功能。但是,MYC通常在侵袭性肿瘤中表现得过于活跃,在这种情况下,MYC的功能可以与卡住的加速踏板相提并论。MYC在细胞中发挥作用的机制在很大程度上尚不清楚。因此,进行本研究的科学家希望找出转录因子MYC如何与另一种蛋白质,即TATA结合蛋白(简称“ TBP”)相互作用。TBP充当细胞中许多基因表达的启动按钮。

然而,事实证明,MYC对于结构生物学家而言是遥不可及的。这就是所谓的“无序”蛋白,它以非常动态的方式不断在不同结构之间转换。MYC可以与细胞中300多种不同的蛋白质结合。MYC能够如此迅速地与许多其他蛋白质相互作用的关键可能在于其适应性和瞬间改变结构的能力。

与癌症发展有关的蛋白质中约有70%是无序蛋白质。如果我们可以扰乱这些蛋白质在肿瘤细胞中的功能,那么我们可能有新的治疗癌症的基础。但是首先,我们必须详细了解它们的功能。研究人员面临的挑战之一是,他们必须找到能够使MYC蛋白质足够稳定的条件,以使他们能够在原子水平上检查蛋白质结构。他们现在设法捕获与TBP结合的MYC的瞬时图像,并且能够使用诸如晶体学和核磁共振(NMR)等方法研究蛋白质复合物。

“我们已经怀疑鞍形TBP蛋白的座位上有一个结合位点。但是,通过晶体学发现的第一件事是MYC如何结合TBP'鞍'的凹面,这是我们所不希望的, “林雪平大学物理,化学和生物学系教授,研究负责人玛丽亚·桑纳哈根(Maria Sunnerhagen)说。

下一步是看看他们发现的结构是否在蛋白质的生物学功能中起作用。科学家创造了MYC突变,其中结合位点的不同特征已被去除。然后,他们研究了蛋白质的功能以及细胞生长和存活如何受到影响。

Maria Sunnerhagen说:“我们已经证明,两个结合位点都影响MYC的活性并影响细胞的生长和增殖。打破MYC和TBP之间的相互作用会大大降低细胞的存活能力。”

科学家们还无法以原子分辨率直接成像具有更大生物学功能的动态结合位点。因此,他们结合了来自不同方法的数据,并在超级计算机中进行了高级计算,以模拟两种蛋白质之间的相互作用。他们使用AI安置在与所观察到的数据最吻合的结构上,并以此方式确定了先前未知的结合位点。研究人员认为,MYC通过使其更容易将TBP置于DNA的正确位置来帮助增加基因表达。

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