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药物加速了化学物质 放射线消耗的血液的更新

可以抑制细胞再生的蛋白质本身也可以被抑制,从而使细胞种群从严重的挫折中恢复,例如化学疗法和放射疗法所产生的挫折。这种蛋白质主要由神经元表达,但最近发现由血液干细胞表达,称为受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶-sigma,或PTPσ。尽管这是药物很难击中的目标,但它可以与DJ001类小分子结合。

在临床前测试中,DJ001在小鼠暴露于辐射或经过化学治疗后,加速了小鼠血液干细胞的再生。DJ001还用于治疗已辐射的人血干细胞。DJ001不仅使这些血液干细胞能够在实验室培养皿中恢复,而且在随后将它们移植到免疫缺陷小鼠中时,还促进了这些相同细胞的存活和正常功能。

这些发现来自于加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)的科学家进行的一项研究,于8月14日发表在《自然通讯》杂志上,题为“ PTPσ抑制剂促进造血干细胞再生”。如果将其复制到人体中,他们将支持DJ001可以帮助人们更快地从化学疗法,放射疗法和骨髓移植中恢复的想法,这些干预通常会抑制血液干细胞的活性。在接受这些干预的患者中,血液和免疫系统可能在数周或数月内无法恢复。

“我们对这些发现的潜在医学应用感到非常兴奋,”加州大学洛杉矶分校的广泛干细胞研究中心的医师,科学家约翰·乔特说。这项研究特别令人振奋,表明DJ001是PTPσ的选择性抑制剂。

《自然通讯》文章的作者写道:“ DJ001对PTPσ表现出高特异性,并通过独特的非竞争性,变构结合来拮抗PTPσ 。” “机械地,DJ001禁止显示辐射诱导HSC经由RhoGTPase,RAC1,和感应BCL-X的活化凋亡大号 ”。

PTPσ属于一种称为酪氨酸磷酸酶的蛋白质,众所周知,这种蛋白质很难用药物阻断。大多数酪氨酸磷酸酶具有相似的活性位点,即与其他分子相互作用以完成其工作的蛋白质部分。因此,阻断一种酪氨酸磷酸酶活性位点的药物通常会同时阻断其他酪氨酸磷酸酶,从而引起一系列副作用。

对于这项新研究,Chute与药物开发专家,加州大学洛杉矶分校化学与生物化学教授Michael Jung博士合作。Jung的团队设计并合成了100多种候选药物来阻断PTPσ。滑道和他的团队测试了候选人的职能。几种候选药物可阻断PTPσ,而对其他磷酸酶无影响。最强的候选药物竟然是称为DJ009的DJ001类似物。

“这种化合物在动物模型中的效力非常高,” Chute说。“它加速了血液干细胞,白细胞和血液系统其他存活所必需的成分的恢复。如果发现对人类安全,则可以减少感染并允许人们早日出院。”

在接受高剂量辐射的小鼠中,几乎所有接受DJ009照射的小鼠都存活了下来。未接受PTPσ抑制剂的患者中有超过一半在三周内死亡。

在接受化学疗法的小鼠中(剂量接近于癌症患者所用的剂量),未接受DJ009的小鼠在两周后的白细胞和嗜中性白细胞(与细菌交战的细胞)水平低得很危险。在使用PTPσ抑制剂治疗的小鼠中,白细胞计数已经恢复到正常水平。

研究人员现在正在努力微调DJ009和其他类似化合物,以便他们可以进行人体试验。他们还继续探索抑制PTPσ促进血液干细胞再生的机制。

本研究的作者总结道:“在骨髓抑制的患者中,缺乏能够加速HSC再生和造血重建的疗法,这凸显了医学需求尚未得到满足。” “ [我们的研究证明了选择性小分子PTPσ抑制剂对人类造血细胞再生的治疗潜力。”

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