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阿尔茨海默氏病的进展可能会阻碍新发现的淀粉样蛋白-Tau链

小胶质细胞弱可能构成了阿尔茨海默氏病的两个标志-淀粉样β蛋白团块和tau蛋白缠结之间的联系。小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞,通常能够聚集在淀粉样蛋白团块周围,有效地将它们包起来。但是,据华盛顿大学医学院的科学家称,小胶质瘤可能会衰弱,允许淀粉样蛋白团块伤害附近的神经元并产生毒性物质。环境中,一种适合牛头缠结的蔓延。

尽管淀粉样蛋白斑块和tau缠结被认为是阿尔茨海默氏病发展的关键步骤,但研究人员仍在努力确定两者之间的关系。淀粉样斑块本身不会引起痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样斑块,其中包括一些像以往一样精神敏锐的人。但是,淀粉样蛋白斑块的存在似乎不可避免地导致了牛头缠结的形成-阿尔茨海默氏症的真正反面。

华盛顿大学医学院的神经病学家大卫·霍尔茨曼(David M. Holtzman)医师表示:“我认为我们已经发现了人们一直在寻找的淀粉样蛋白和tau蛋白之间的潜在联系。” “如果您能够打破那些患有淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人的这种联系,那么您可能能够在人们出现思维和记忆问题之前停止疾病的发展。”

霍尔茨曼是一个研究,出现了6月24日的资深作者Nature Neuroscience上。这项名为 “ TREM2功能阻止神经胶质斑块中的tau播种 ”的研究表明,如果小胶质细胞表达称为TREM2的受体蛋白功能失调或触发受体功能障碍,则小胶质细胞增生(即活化的小胶质细胞聚集在病变部位的能力)可能受到损害。在髓样细胞上表达2。

该文章的作者写道:“ TREM2的变异与散发性,迟发性阿尔茨海默氏病的风险增加有关。” “在这里,我们显示出敲除Trem2或TREM2 R47H变种的种系可减少淀粉样蛋白β斑周围的小胶质细胞增生,并促进神经斑tau聚集体的播种和扩散。”

Holtzman及其同事在他们的研究中跟踪了有关TREM2的一个关键发现:TREM2基因的突变版本使人的小胶质细胞弱而无效。这也使他们患阿尔茨海默氏症的风险增加了两倍至四倍。

为了了解TREM2可能导致的位置,研究人员使用了容易形成淀粉样斑块的小鼠,并以各种方式修饰了它们的TREM2基因以影响其小胶质细胞的活性。结果产生了四组小鼠:两组具有完整功能的小胶质细胞,因为它们携带了人类或小鼠TREM2基因的共同变异体;另外两组具有受损的小胶质细胞,其携带了高风险的人TREM2变异体,或者没有TREM2基因的拷贝。所有。

然后,研究人员用从阿尔茨海默氏病患者那里收集到的少量tau种子给小鼠的大脑播种。人tau蛋白触发了小鼠中的tau,在淀粉样斑块周围聚结成缠结状结构。

在小胶质细胞弱的小鼠中,与具有功能性小胶质细胞的小鼠相比,在淀粉样斑块附近形成了更多的tau缠结状结构。进一步的实验表明,小胶质细胞通常会在淀粉样蛋白斑上形成一个帽,从而限制了它们对附近神经元的毒性。当小胶质细胞无法发挥作用时,神经元遭受的损害更大,从而创造了促进tau缠结样损伤形成的环境。

研究人员还表明,死于阿尔茨海默氏病的患有TREM2突变的人比死于阿尔茨海默氏症但没有携带这种突变的人在其淀粉样斑块附近具有更多的tau缠结状结构。

霍尔茨曼说:“即使我们在阿尔茨海默氏症治疗过程的最后而不是开始时都在观察人们的大脑,就像老鼠一样,我们也看到了同样的变化:淀粉样蛋白斑附近的tau越来越多,” Holtzman说。“我推测在具有TREM2突变的人中,tau会积累然后扩散得更快,而这些患者会出现记忆力减退和思考速度加快的问题,因为他们的初始tau缠结更多。”

霍尔茨曼建议,反之亦然。提高小胶质细胞的活力可能会减慢tau缠结的扩散并阻止认知能力下降。通过激活TREM2增强小胶质细胞活性的药物已经在生产中。通过简单的血液检查,很快就有可能识别出具有淀粉样蛋白堆积但仍缺乏认知症状的人。对于这类人来说,破坏淀粉样蛋白和tau之间联系的药物可能会阻止这种疾病的发展。

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