您现在的位置是:首页 >新闻频道 > 医学前沿 > 2019-12-12 15:04:40

过度活跃的FOXA1重编程内分泌抗性乳腺癌 使其转移

由贝勒医学院和哈佛医学院的研究人员领导的一个团队揭示了一种新颖的机制,该机制有助于解释耐内分泌性乳腺癌如何获得转移行为,从而开辟了新的治疗策略的可能性。

该研究发表在《美国国家科学院院刊》上,该研究表明,以前在耐内分泌的转移性乳腺癌中报道过的过度活跃的FOXA1信号触发了全基因组重编程,导致对治疗和转移行为的抵抗力增强。

研究人员还确定了HIF-2a是FOXA1指导的重编程的关键介体,并表明目前正在临床研究中的用于治疗晚期肾细胞癌和复发性胶质母细胞瘤的HIF-2a抑制剂可以有效减少内分泌细胞的迁移和侵袭。表达高FOXA1活性的抗性乳腺癌 细胞。

“大约75%的乳腺癌具有雌激素受体,因此它们被称为雌激素受体阳性(ER +)。原始的ER +乳腺癌细胞依赖雌激素的生长,而使雌激素无法被细胞利用的疗法(称为激素疗法)可能导致某些患者可以长期缓解。他莫昔芬是几种激素疗法中的一种,可通过结合并阻断癌细胞上的雌激素受体发挥作用。”共同通讯作者,莱斯特大学医学副教授Rachel Schiff博士说。苏·史密斯乳房中心在贝勒。

但是,大多数转移性疾病患者,包括那些肿瘤最初对激素治疗有反应的患者,由于肿瘤对激素治疗产生了耐药性,最终会复发并死亡。

在先前的工作中,Schiff和她的同事发现,对激素疗法产生抗药性的肿瘤细胞比易感细胞产生更多的FOXA1,并且这种丰富的FOXA1在赋予抗药性方面发挥了积极作用。在当前的研究中,研究人员采用了全基因组方法来更深入地研究FOXA1如何完成触发转移行为的复杂任务。

“在实验室中与乳腺癌细胞系一起工作,我们发现FOXA1通过打开某些之前关闭的基因并关闭其他基因来重新编程对内分泌治疗有抵抗力的乳腺癌细胞。新的基因表达程序模仿了早期的胚胎发育程序赋予癌细胞新的功能,例如能够迁移到其他组织并主动侵袭它们,这是转移行为的标志。”第一作者,与之相对应的作家傅小勇博士说,他是分子和细胞生物学助理教授,贝勒的莱斯特和苏·史密斯乳房中心。

研究人员还发现,FOXA1并非单独起作用。与其他因素一起,它激活了大量增强子,这些增强子协同工作以同步全基因组细胞的重新编程。HIF-2a是与FOXA1协同作用的最强增强剂,可介导促转移基因集和与不良临床结果相关的途径的激活。

重要的是,研究人员在实验室细胞实验中表明,HIF-2a抑制剂可降低表达高FOXA1活性的耐内分泌乳腺癌细胞的迁移和侵袭。

“与哈佛医学院的同事合作,我们探讨了将这些发现转移到临床的可能性。我们分析了临床转移性乳腺癌数据集,发现重编程事件与在耐内分泌性乳腺癌细胞模型中发现的事件相似,希夫说,他也是贝勒市丹·邓肯综合癌症中心的成员。

综上所述,这些发现揭示了FOXA1触发诱导内分泌抗性乳腺癌转移行为的复杂机制的细节,其他报道也表明该机制还存在于其他类型的癌症中,例如前列腺癌和胰腺癌。此外,研究结果支持的可能性进一步探索,抑制HIF-2a或其它增强剂,其控制在内分泌治疗抗性乳腺癌的许多基因的表达癌症可以转化成有效的治疗策略。

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