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细胞机器如何标记蛋白质降解

蛋白质是细胞中执行特定任务的分子工作马,但必须严格控制蛋白质活动的时间。蛋白质完成其任务后,其降解会终止不需要或有害的过程。为了控制时间,将称为泛素的标记附着到不需要的蛋白质上,将其标记为降解。尽管已知复杂的分子机制会附着泛素,但这些机器如何进行标记过程尚不清楚。MPIB的研究人员与内华达大学拉斯维加斯分校合作,揭示了这些机制,并将结果发表在《自然》杂志上。

诸如免疫应答或细胞增殖之类的许多细胞过程取决于许多不同的蛋白质顺序发挥作用。为了使细胞正常运行,蛋白质必须在完成工作后降解。当致病突变阻止蛋白质 及时降解时,蛋白质可能在错误的时间起作用,从而导致包括癌症,心脏病和发育障碍在内的疾病。

控制蛋白质降解

细胞通过用另一种称为泛素的蛋白质标记不需要降解的蛋白质来分解蛋白质。标记过程称为泛素化,是通过称为E3连接酶的分子机器进行的。重要的是,E3连接酶本身必须在正确的位置和正确的时间在细胞中打开和关闭。所有E3连接酶中约有三分之一的开关是一种小蛋白,类似于泛素NEDD8。

NEDD8在关闭其他蛋白质的控制下

尽管已知这些蛋白质降解机制的各个组成部分,但不清楚NEDD8如何开启E3连接酶并能够用泛素标记目标蛋白质。MPIB分子机器和信号部门负责人Brenda Schulman说:“这尤其重要,因为抗癌临床试验中有药物会阻断NEDD8,并且某些传染性细菌会操纵NEDD8干扰细胞过程。” 舒尔曼和她的团队现在已经破译了这种泛素化的分子机制。“我们研究了NEDD8开启的E3的作用方式。我们发现NEDD8如何诱导E3分子机器将泛素标记带到其靶标。这是在不再需要蛋白质时在适当的时间关闭蛋白质的关键。一个牢房,”舒尔曼说。

利用化学方法和冷冻电子显微镜,科学家已经成功地观察到了在泛素化过程中被NEDD8激活的重要E3连接酶。“为此,我们仔细研究了标记过程中的每个步骤。自然过程在不到一秒钟的时间内发生,此后分子标记机崩溃了。捕获这种通常短寿命状态的过程尤其如此该研究的主要作者Kheewoong Baek解释说。

E3连接酶分子机器控制许多细胞过程。“经过破译的机制不仅可以解释正常的过程以及某些癌症的发生在哪里,其中某些突变会阻止E3机器起作用,而且还可以作为开发疗法来标记泛素标记不需要的蛋白质的指南。我们希望,从长远来看,这个术语可以帮助降解导致癌症的蛋白质。”舒尔曼说。

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